編者按：全世界人口的平均壽命正在不斷增加，老齡化也增加了罹患各種疾病的風險。對衰老過程的不斷探索或?qū)⒊蔀閷崿F(xiàn)抗衰老和治療老齡化疾病的有效途徑之一。

啟明創(chuàng)投投資企業(yè)英矽智能利用其自主研發(fā)的生物靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics?，成功發(fā)現(xiàn)一種獨特的方法來識別潛在的雙重靶點，相關研究成果已發(fā)表于抗衰老領域知名期刊Aging。這項研究有望為抗衰老療法的開發(fā)帶來巨大的幫助。

日前，英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士與香港區(qū)負責人潘穎接受了生輝的采訪，他們介紹了團隊使用PandaOmics?平臺的研究發(fā)現(xiàn)、衰老研究的重要意義、現(xiàn)階段的藥物研發(fā)計劃等。啟明創(chuàng)投微信公眾號經(jīng)授權轉(zhuǎn)載。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov

過去幾十年間，全球范圍內(nèi)的老年人口比例急劇上升。據(jù)科學數(shù)字出版商Our World in Data公開統(tǒng)計，當前人類的預期壽命已顯著增長，超過兩個世紀前人類壽命的兩倍。

老齡化問題不僅帶來了與醫(yī)療保健相關的巨大挑戰(zhàn)，與之相關的大數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)出了爆炸式增長。出于對大數(shù)據(jù)環(huán)境的敏銳嗅覺，部分先進的AI醫(yī)療技術公司已經(jīng)搶先試水，嘗試利用廣泛的生物學數(shù)據(jù)和計算技術來促進對于衰老過程及其疾病的理解。

在3月初剛剛將全球首個依靠AI技術發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化（IPF）疾病新靶點產(chǎn)品推進臨床I期之后，英矽智能又有了新動作。

日前，來自英矽智能的研究團隊在Aging雜志發(fā)表論文，介紹了該公司基于自主研發(fā)的生物靶點發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics?，成功建立起一種獨特的方法來識別潛在的兩用靶點，其將用于抗衰老和與年齡相關疾病的研究。

圖片來源：Aging

“基于英矽智能快速并且有效的抗衰老研究，我們將致力于在該領域開展藥物研發(fā)工作。與此同時，對于衰老和相關疾病的機器學習工作將反哺于AI技術，我們也希望憑此支持更多的制藥公司從事老齡化研究工作?！盇lex告訴生輝。

01/
尋找同時影響衰老和
老齡化疾病的雙重靶點

廣義上看，衰老可初步定義為漸進的退化過程，它涉及生理功能的衰退和隨著時間的推移而增加的死亡風險。然而迄今為止，科學界對于衰老的機制、原理等諸多問題依然爭論不休。可以說，關于衰老科學的研究仍處于初期階段。

2013年，發(fā)表在Cell上的一篇文章列舉了目前已知的九大衰老機制，包括：基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、端粒磨損、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、新陳代謝失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞之間的通訊異常。

此前，已有部分研究人員提出，以復雜性著稱的衰老科學背后涉及數(shù)量龐大并相互交錯的基因組、表型數(shù)據(jù)和信號通路。顯而易見的是，許多疾病是由于多種問題共同導致的，這為研究工作帶來了不小的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)在，英矽智能的研究團隊使用由AI驅(qū)動的PandaOmics?平臺，對多個靶點進行識別并按照相關性排序，提出了一系列有潛力開展藥物發(fā)現(xiàn)的新型抗衰老靶點。除此之外，該團隊還提交了一份經(jīng)典靶點列表，其將有希望在衰老疾病中開展藥物再利用研究。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在選擇藥物靶點并設計藥物時，使用單一的靶向藥物甚至是一種組合療法來治療一類大的疾病群體是非常困難的，這是由于許多疾病根本上存在異質(zhì)性。特別是在諸如心血管疾病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等年齡相關疾病中，年齡是推動疾病進展不可排除的因素之一。

此前，相當比例的抗衰老藥物在臨床試驗階段折戟沉沙。研究團隊認為，靶點研究不充分、入組患者年齡選擇不恰當是導致該結果的部分原因。因為對于不同年齡段的患者來說，各靶點的重要性將隨之變化。

“對于當前階段的衰老研究，我們更關注于將年齡和患者特征相結合的高質(zhì)量多組學數(shù)據(jù)集，這將有助于改進年齡相關疾病的臨床試驗設計。目前，大多數(shù)治療靶點都沒有考慮到患者的年齡，并且在相對年輕的人群中進行測試（臨床I期的平均年齡為24歲），這成為了導致眾多臨床II期試驗失敗的原因之一?！迸朔f介紹道。

因此，Alex提出一種設想：必須尋找同時影響衰老和老齡化疾病的雙重靶點，即使該靶點對于某一特定患者來說不是最重要的，但其藥物仍將使患者受益。

在本次研究中，為了識別出潛在的衰老和老齡化疾病相關的雙重靶點，研究團隊使用PandaOmics?發(fā)現(xiàn)引擎對14種年齡相關疾?。ˋADs）和19種非年齡相關疾?。∟AADs）進行靶點識別。通過將來自AADs的前100位高相關致病靶點與NAADs靶點進行比較，從而分別定義老齡化相關疾病靶點和共同靶點。

經(jīng)評估，當前共有145個基因被認為是潛在的衰老相關靶點，并被映射到相應的衰老列表中。其中包括69個具有高可信度的靶點，48個具有高或中等成藥性的新靶點，以及28個具有中等成藥性的高度新穎靶點。

與各衰老特征相關的靶點示意圖
圖片來源：Aging

此外，該算法的評估結果中包括了多個已知的著名衰老相關基因。例如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、類胰島素生長因子（IGF）和sirtuin蛋白家族成員，這些結果為該衰老靶點鑒定方法的有效性提供了有力支持。

另一方面，其結果進一步顯示：除了九個經(jīng)典的衰老機制之外，炎癥、細胞外基質(zhì)僵硬、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子激活過程等同樣對于衰老產(chǎn)生了密切影響。其中，慢性炎癥被認為與多種老齡化疾病高度相關，這一點也與科學界中“炎癥是衰老過程的內(nèi)在和主要組成部分”的觀點相一致。

不過，本次研究同時也指出了當前評估方法的局限性：部分疾病可用數(shù)據(jù)集和原理性文獻的匱乏成為了主要的限制因素，這可能將影響最終的分析結果。

然而，通過使用新穎的計算方法對于大數(shù)據(jù)進行分析，從而提供對衰老過程的初步解讀，或?qū)⒊蔀榭焖賹崿F(xiàn)抗衰老和治療老齡化疾病的有效途徑之一。在論文中，英矽智能已經(jīng)披露了一份潛在的抗衰老雙重靶點清單，可為藥物研發(fā)提供參考。

02/
衰老研究或?qū)⒂兄陂_發(fā)
更好的生物學AI工具

不可否認，大量數(shù)據(jù)的產(chǎn)生推動著眾多科學走入了人工智能時代。近年來，機器學習技術在靶點發(fā)現(xiàn)領域中已經(jīng)迅速普及。

成立于2014年的英矽智能可以說是AI藥物研發(fā)領域中的頭部玩家。此前，該公司旗下的ISM001-055化合物分子從靶點發(fā)現(xiàn)、確定PCC（臨床前候選化合物）再到進入臨床0期階段，僅歷時18+9個月。而本次研究從構思到論文提交，整個過程僅耗費2個月即完成，清楚地展示了其AI技術平臺的研發(fā)效率和能力。

通過建立起端到端的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺Pharma.AI，英矽智能長期致力于加速解決來自化學、生物學和數(shù)字醫(yī)學等各領域的復雜挑戰(zhàn)。該平臺中包括PandaOmics?、Chemistry42?和英矽智能三個人工智能引擎，讓AI技術全面覆蓋包括新靶點識別、新型分子的生成以及臨床試驗結果預測的完整研發(fā)鏈條。

迄今為止，英矽智能的綜合組學數(shù)據(jù)庫中已匯集了大量已發(fā)表的生物學數(shù)據(jù)，涵蓋1500多種疾病和1萬種疾病亞型。涉及來自超過千萬樣本的約1.9萬億個數(shù)據(jù)點，包括微陣列、RNA測序、蛋白質(zhì)組和甲基化組等各個數(shù)據(jù)類型。在本次研究中，針對于33個疾病研究對象共涉及192個數(shù)據(jù)集，其中包含2384個真實病例和1532個對照樣本。

衰老研究工作流程示意圖
圖片來源：Aging

近年以來，抗衰老科學正在蓬勃發(fā)展，越來越多的生物制藥公司開始關注衰老研究。潘穎表示：“顯而易見的是，衰老是眾多疾病的主要驅(qū)動因素。盡管其潛在的分子機制仍然是爭論的主題，但眾多關鍵通路和過程已被證實與衰老過程有關。”

目前，已有眾多制藥公司正在開展衰老研究并研發(fā)新藥，先后涌現(xiàn)了多家明星企業(yè)。

“與之相比，英矽智能的工作已經(jīng)進入了下個階段，即建立起從零開始的研發(fā)能力，而并不只是繼續(xù)已有的抗衰老研究。通過使用縱向生物數(shù)據(jù)，其在深度神經(jīng)網(wǎng)絡（DNN）中建立起對于人類生物學的基本認知，并對疾病數(shù)據(jù)重新開展訓練?！盇lex介紹道，“另一方面，通過使用縱向數(shù)據(jù)進行驗證工作將補充AI工具的邏輯性，從該角度出發(fā)，對于衰老的研究也將有助于開發(fā)更好的生物學AI工具。”

老年科學的既定目標不僅是延長壽命，而且是延長健康壽命，即所謂的“健康老齡化”?，F(xiàn)階段，英矽智能將首先圍繞多種與年齡相關的疾病靶點設計藥物，并將致力于為廣大患者帶來抗衰老益處，即使他們可能并未罹患特定的適應癥。

對此，潘穎強調(diào)：“英矽智能將優(yōu)先考慮來自于疾病治療方向的需求，并將遵循標準的臨床試驗程序開展研發(fā)工作。在此基礎之上，使藥物具備廣泛的抗衰老益處也會是研發(fā)團隊追逐的目標?！?/span>

當前階段，除了數(shù)據(jù)量方面的限制可能影響AI技術準確性和效率之外，臨床轉(zhuǎn)化、更長的試驗周期等依然是抗衰老領域繞不過去的難題。但在此之前，更有效率的靶點預測工具或?qū)椭芯咳藛T規(guī)避早期的錯誤選擇，從而明顯減少發(fā)現(xiàn)疾病治療所需的成本和時間。

基于當前的研究進展，AI技術為加速抗衰老療法進展提供了可能，雖然尚不能確定其將于何時進入產(chǎn)業(yè)化，但卻將為其他領域的更多探索工作指明方向。

 

來源 | 生輝