編者按：全世界人口的平均壽命正在不斷增加，老齡化也增加了罹患各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)衰老過(guò)程的不斷探索或?qū)⒊蔀閷?shí)現(xiàn)抗衰老和治療老齡化疾病的有效途徑之一。
啟明創(chuàng)投投資企業(yè)英矽智能利用其自主研發(fā)的生物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics?，成功發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特的方法來(lái)識(shí)別潛在的雙重靶點(diǎn)，相關(guān)研究成果已發(fā)表于抗衰老領(lǐng)域知名期刊Aging。這項(xiàng)研究有望為抗衰老療法的開發(fā)帶來(lái)巨大的幫助。
日前，英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士與香港區(qū)負(fù)責(zé)人潘穎接受了生輝的采訪，他們介紹了團(tuán)隊(duì)使用PandaOmics?平臺(tái)的研究發(fā)現(xiàn)、衰老研究的重要意義、現(xiàn)階段的藥物研發(fā)計(jì)劃等。啟明創(chuàng)投微信公眾號(hào)經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。
英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov
過(guò)去幾十年間，全球范圍內(nèi)的老年人口比例急劇上升。據(jù)科學(xué)數(shù)字出版商Our World in Data公開統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前人類的預(yù)期壽命已顯著增長(zhǎng)，超過(guò)兩個(gè)世紀(jì)前人類壽命的兩倍。
老齡化問(wèn)題不僅帶來(lái)了與醫(yī)療保健相關(guān)的巨大挑戰(zhàn)，與之相關(guān)的大數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)出了爆炸式增長(zhǎng)。出于對(duì)大數(shù)據(jù)環(huán)境的敏銳嗅覺(jué)，部分先進(jìn)的AI醫(yī)療技術(shù)公司已經(jīng)搶先試水，嘗試?yán)脧V泛的生物學(xué)數(shù)據(jù)和計(jì)算技術(shù)來(lái)促進(jìn)對(duì)于衰老過(guò)程及其疾病的理解。
在3月初剛剛將全球首個(gè)依靠AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化（IPF）疾病新靶點(diǎn)產(chǎn)品推進(jìn)臨床I期之后，英矽智能又有了新動(dòng)作。
日前，來(lái)自英矽智能的研究團(tuán)隊(duì)在Aging雜志發(fā)表論文，介紹了該公司基于自主研發(fā)的生物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics?，成功建立起一種獨(dú)特的方法來(lái)識(shí)別潛在的兩用靶點(diǎn)，其將用于抗衰老和與年齡相關(guān)疾病的研究。
圖片來(lái)源：Aging
“基于英矽智能快速并且有效的抗衰老研究，我們將致力于在該領(lǐng)域開展藥物研發(fā)工作。與此同時(shí)，對(duì)于衰老和相關(guān)疾病的機(jī)器學(xué)習(xí)工作將反哺于AI技術(shù)，我們也希望憑此支持更多的制藥公司從事老齡化研究工作。”Alex告訴生輝。
01/
尋找同時(shí)影響衰老和
老齡化疾病的雙重靶點(diǎn)
廣義上看，衰老可初步定義為漸進(jìn)的退化過(guò)程，它涉及生理功能的衰退和隨著時(shí)間的推移而增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而迄今為止，科學(xué)界對(duì)于衰老的機(jī)制、原理等諸多問(wèn)題依然爭(zhēng)論不休?？梢哉f(shuō)，關(guān)于衰老科學(xué)的研究仍處于初期階段。
2013年，發(fā)表在Cell上的一篇文章列舉了目前已知的九大衰老機(jī)制，包括：基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、端粒磨損、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、新陳代謝失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞之間的通訊異常。
此前，已有部分研究人員提出，以復(fù)雜性著稱的衰老科學(xué)背后涉及數(shù)量龐大并相互交錯(cuò)的基因組、表型數(shù)據(jù)和信號(hào)通路。顯而易見(jiàn)的是，許多疾病是由于多種問(wèn)題共同導(dǎo)致的，這為研究工作帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)。
現(xiàn)在，英矽智能的研究團(tuán)隊(duì)使用由AI驅(qū)動(dòng)的PandaOmics?平臺(tái)，對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行識(shí)別并按照相關(guān)性排序，提出了一系列有潛力開展藥物發(fā)現(xiàn)的新型抗衰老靶點(diǎn)。除此之外，該團(tuán)隊(duì)還提交了一份經(jīng)典靶點(diǎn)列表，其將有希望在衰老疾病中開展藥物再利用研究。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在選擇藥物靶點(diǎn)并設(shè)計(jì)藥物時(shí)，使用單一的靶向藥物甚至是一種組合療法來(lái)治療一類大的疾病群體是非常困難的，這是由于許多疾病根本上存在異質(zhì)性。特別是在諸如心血管疾病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等年齡相關(guān)疾病中，年齡是推動(dòng)疾病進(jìn)展不可排除的因素之一。
此前，相當(dāng)比例的抗衰老藥物在臨床試驗(yàn)階段折戟沉沙。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，靶點(diǎn)研究不充分、入組患者年齡選擇不恰當(dāng)是導(dǎo)致該結(jié)果的部分原因。因?yàn)閷?duì)于不同年齡段的患者來(lái)說(shuō)，各靶點(diǎn)的重要性將隨之變化。
“對(duì)于當(dāng)前階段的衰老研究，我們更關(guān)注于將年齡和患者特征相結(jié)合的高質(zhì)量多組學(xué)數(shù)據(jù)集，這將有助于改進(jìn)年齡相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。目前，大多數(shù)治療靶點(diǎn)都沒(méi)有考慮到患者的年齡，并且在相對(duì)年輕的人群中進(jìn)行測(cè)試（臨床I期的平均年齡為24歲），這成為了導(dǎo)致眾多臨床II期試驗(yàn)失敗的原因之一。”潘穎介紹道。
因此，Alex提出一種設(shè)想：必須尋找同時(shí)影響衰老和老齡化疾病的雙重靶點(diǎn)，即使該靶點(diǎn)對(duì)于某一特定患者來(lái)說(shuō)不是最重要的，但其藥物仍將使患者受益。
在本次研究中，為了識(shí)別出潛在的衰老和老齡化疾病相關(guān)的雙重靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)使用PandaOmics?發(fā)現(xiàn)引擎對(duì)14種年齡相關(guān)疾?。ˋADs）和19種非年齡相關(guān)疾病（NAADs）進(jìn)行靶點(diǎn)識(shí)別。通過(guò)將來(lái)自AADs的前100位高相關(guān)致病靶點(diǎn)與NAADs靶點(diǎn)進(jìn)行比較，從而分別定義老齡化相關(guān)疾病靶點(diǎn)和共同靶點(diǎn)。
經(jīng)評(píng)估，當(dāng)前共有145個(gè)基因被認(rèn)為是潛在的衰老相關(guān)靶點(diǎn)，并被映射到相應(yīng)的衰老列表中。其中包括69個(gè)具有高可信度的靶點(diǎn)，48個(gè)具有高或中等成藥性的新靶點(diǎn)，以及28個(gè)具有中等成藥性的高度新穎靶點(diǎn)。
與各衰老特征相關(guān)的靶點(diǎn)示意圖
圖片來(lái)源：Aging
此外，該算法的評(píng)估結(jié)果中包括了多個(gè)已知的著名衰老相關(guān)基因。例如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、類胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）和sirtuin蛋白家族成員，這些結(jié)果為該衰老靶點(diǎn)鑒定方法的有效性提供了有力支持。
另一方面，其結(jié)果進(jìn)一步顯示：除了九個(gè)經(jīng)典的衰老機(jī)制之外，炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)僵硬、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子激活過(guò)程等同樣對(duì)于衰老產(chǎn)生了密切影響。其中，慢性炎癥被認(rèn)為與多種老齡化疾病高度相關(guān)，這一點(diǎn)也與科學(xué)界中“炎癥是衰老過(guò)程的內(nèi)在和主要組成部分”的觀點(diǎn)相一致。
不過(guò)，本次研究同時(shí)也指出了當(dāng)前評(píng)估方法的局限性：部分疾病可用數(shù)據(jù)集和原理性文獻(xiàn)的匱乏成為了主要的限制因素，這可能將影響最終的分析結(jié)果。
然而，通過(guò)使用新穎的計(jì)算方法對(duì)于大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而提供對(duì)衰老過(guò)程的初步解讀，或?qū)⒊蔀榭焖賹?shí)現(xiàn)抗衰老和治療老齡化疾病的有效途徑之一。在論文中，英矽智能已經(jīng)披露了一份潛在的抗衰老雙重靶點(diǎn)清單，可為藥物研發(fā)提供參考。
02/
衰老研究或?qū)⒂兄陂_發(fā)
更好的生物學(xué)AI工具
不可否認(rèn)，大量數(shù)據(jù)的產(chǎn)生推動(dòng)著眾多科學(xué)走入了人工智能時(shí)代。近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中已經(jīng)迅速普及。
成立于2014年的英矽智能可以說(shuō)是AI藥物研發(fā)領(lǐng)域中的頭部玩家。此前，該公司旗下的ISM001-055化合物分子從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、確定PCC（臨床前候選化合物）再到進(jìn)入臨床0期階段，僅歷時(shí)18+9個(gè)月。而本次研究從構(gòu)思到論文提交，整個(gè)過(guò)程僅耗費(fèi)2個(gè)月即完成，清楚地展示了其AI技術(shù)平臺(tái)的研發(fā)效率和能力。
通過(guò)建立起端到端的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Pharma.AI，英矽智能長(zhǎng)期致力于加速解決來(lái)自化學(xué)、生物學(xué)和數(shù)字醫(yī)學(xué)等各領(lǐng)域的復(fù)雜挑戰(zhàn)。該平臺(tái)中包括PandaOmics?、Chemistry42?和英矽智能三個(gè)人工智能引擎，讓AI技術(shù)全面覆蓋包括新靶點(diǎn)識(shí)別、新型分子的生成以及臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)的完整研發(fā)鏈條。
迄今為止，英矽智能的綜合組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中已匯集了大量已發(fā)表的生物學(xué)數(shù)據(jù)，涵蓋1500多種疾病和1萬(wàn)種疾病亞型。涉及來(lái)自超過(guò)千萬(wàn)樣本的約1.9萬(wàn)億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，包括微陣列、RNA測(cè)序、蛋白質(zhì)組和甲基化組等各個(gè)數(shù)據(jù)類型。在本次研究中，針對(duì)于33個(gè)疾病研究對(duì)象共涉及192個(gè)數(shù)據(jù)集，其中包含2384個(gè)真實(shí)病例和1532個(gè)對(duì)照樣本。
衰老研究工作流程示意圖
圖片來(lái)源：Aging
近年以來(lái)，抗衰老科學(xué)正在蓬勃發(fā)展，越來(lái)越多的生物制藥公司開始關(guān)注衰老研究。潘穎表示：“顯而易見(jiàn)的是，衰老是眾多疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。盡管其潛在的分子機(jī)制仍然是爭(zhēng)論的主題，但眾多關(guān)鍵通路和過(guò)程已被證實(shí)與衰老過(guò)程有關(guān)。”
目前，已有眾多制藥公司正在開展衰老研究并研發(fā)新藥，先后涌現(xiàn)了多家明星企業(yè)。
“與之相比，英矽智能的工作已經(jīng)進(jìn)入了下個(gè)階段，即建立起從零開始的研發(fā)能力，而并不只是繼續(xù)已有的抗衰老研究。通過(guò)使用縱向生物數(shù)據(jù)，其在深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）中建立起對(duì)于人類生物學(xué)的基本認(rèn)知，并對(duì)疾病數(shù)據(jù)重新開展訓(xùn)練?！盇lex介紹道，“另一方面，通過(guò)使用縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證工作將補(bǔ)充AI工具的邏輯性，從該角度出發(fā)，對(duì)于衰老的研究也將有助于開發(fā)更好的生物學(xué)AI工具。”
老年科學(xué)的既定目標(biāo)不僅是延長(zhǎng)壽命，而且是延長(zhǎng)健康壽命，即所謂的“健康老齡化”?，F(xiàn)階段，英矽智能將首先圍繞多種與年齡相關(guān)的疾病靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，并將致力于為廣大患者帶來(lái)抗衰老益處，即使他們可能并未罹患特定的適應(yīng)癥。
對(duì)此，潘穎強(qiáng)調(diào)：“英矽智能將優(yōu)先考慮來(lái)自于疾病治療方向的需求，并將遵循標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)程序開展研發(fā)工作。在此基礎(chǔ)之上，使藥物具備廣泛的抗衰老益處也會(huì)是研發(fā)團(tuán)隊(duì)追逐的目標(biāo)。”
當(dāng)前階段，除了數(shù)據(jù)量方面的限制可能影響AI技術(shù)準(zhǔn)確性和效率之外，臨床轉(zhuǎn)化、更長(zhǎng)的試驗(yàn)周期等依然是抗衰老領(lǐng)域繞不過(guò)去的難題。但在此之前，更有效率的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)工具或?qū)椭芯咳藛T規(guī)避早期的錯(cuò)誤選擇，從而明顯減少發(fā)現(xiàn)疾病治療所需的成本和時(shí)間。
基于當(dāng)前的研究進(jìn)展，AI技術(shù)為加速抗衰老療法進(jìn)展提供了可能，雖然尚不能確定其將于何時(shí)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，但卻將為其他領(lǐng)域的更多探索工作指明方向。
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