近日，中國首個(gè)CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。自2017年首款產(chǎn)品問世以來，截至目前全球共有6款上市CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，但均針對(duì)血液腫瘤。

其在血液腫瘤治療中的成功也在激勵(lì)研究界和產(chǎn)業(yè)界向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域邁進(jìn)。啟明創(chuàng)投投資企業(yè)、來自上海張江的原啟生物科技（上海）有限責(zé)任公司（簡稱“原啟生物”）正嘗試將CAR-T免疫細(xì)胞療法用于肝癌。如果能率先成功，這將是CAR-T療法治療實(shí)體腫瘤的重大突破。

所謂細(xì)胞治療是將正?；蛏锕こ谈脑爝^的人體細(xì)胞，直接輸入患者體內(nèi)，新輸入的細(xì)胞可替代受損細(xì)胞，或者具有更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。CAR-T細(xì)胞療法，則是通過基因工程修飾患者自體T細(xì)胞，以表達(dá)靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體分子，由激活的T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞。

美國東部時(shí)間2021年6月4日，原啟生物聯(lián)合浙江大學(xué)附屬麗水市中心醫(yī)院和上海長征醫(yī)院在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上首次公布其評(píng)估靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最新臨床研究數(shù)據(jù)（Abstract ID: 4095）。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。

事實(shí)上，惡性血液腫瘤占癌癥中的比例不到10%，實(shí)體瘤的比例超過90%。為何CAR-T細(xì)胞療法目前僅在血液腫瘤顯現(xiàn)療效？將其引入實(shí)體瘤治療又有哪些難點(diǎn)？澎湃新聞?dòng)浾哂诮諏ＴL了原啟生物董事長兼CEO楊煥鳳。

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瞄準(zhǔn)CAR-T治療實(shí)體腫瘤賽道

原啟生物總部位于上海浦東張江，成立于2015年，在2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨(dú)家投資后，作為生物創(chuàng)新藥研發(fā)資產(chǎn)從原能細(xì)胞集團(tuán)分立，開始以創(chuàng)新型細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)為核心，聚焦于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的產(chǎn)品開發(fā)。目前公司已經(jīng)擁有四大創(chuàng)新型技術(shù)平臺(tái)：OriTMAb抗體開發(fā)與優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)、OriTMCAR高記憶性CAR-T結(jié)構(gòu)技術(shù)平臺(tái)、OriTMTIL細(xì)胞高效擴(kuò)增培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)和OriTMUCAR通用型CAR-T技術(shù)平臺(tái)。

楊煥鳳表示，之所以目前的CAR-T療法均針對(duì)惡性血液腫瘤，而且正在開展臨床研究治療血液腫瘤的產(chǎn)品占了總數(shù)的七、八成，主要是因?yàn)閷?shí)體腫瘤太難做了。CAR-T本身是一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)品，需要通過血液作用于腫瘤，因此，在血液腫瘤中比較容易發(fā)揮作用。

“而實(shí)體瘤對(duì)全球的CAR-T產(chǎn)品開發(fā)者來說都是挑戰(zhàn)?！睏顭P表示，實(shí)體瘤的種類很多，但特異性靶點(diǎn)很少。

最具挑戰(zhàn)的是實(shí)體腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）更復(fù)雜，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。不但有天然的物理屏障，內(nèi)部的組織構(gòu)成也很復(fù)雜，血管的分布也很不均勻，其內(nèi)部的免疫負(fù)環(huán)境很惡劣，低PH值、低氧，正常細(xì)胞在其內(nèi)部不容易存活，造成CAR-T細(xì)胞要么是進(jìn)不去，要么進(jìn)去也無法發(fā)揮作用?！睏顭P稱，這些問題都造成了研發(fā)有效產(chǎn)品的困難。行業(yè)里的大咖們各有各自的高招，優(yōu)秀的科學(xué)家們都在想各種辦法，怎么去實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)實(shí)體腫瘤內(nèi)部的免疫負(fù)環(huán)境，讓CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用。

而原啟生物為何瞄準(zhǔn)更難的實(shí)體瘤賽道？楊煥鳳透露，“第一是因?yàn)樵瓎⒌目茖W(xué)家團(tuán)隊(duì)在基礎(chǔ)研究上已經(jīng)做了大量的工作，建立了自主創(chuàng)新的技術(shù)平臺(tái)，感到有信心啃這個(gè)硬骨頭。第二，因?yàn)閷?shí)體腫瘤治療有著巨大的未被滿足的臨床需求，是真正需要我們?nèi)スタ说囊粋€(gè)領(lǐng)域，如果大家都擠在血液病賽道，那么從公司商業(yè)價(jià)值來說，不僅市場不大，競爭還特別激烈，產(chǎn)品開發(fā)價(jià)值也有限。第三，實(shí)體瘤從社會(huì)效益上來講意義重大，因?yàn)榻^大多數(shù)腫瘤都是實(shí)體瘤，尤其在中國，肝癌患者數(shù)量龐大，早期肝癌還不容易被診斷，往往一發(fā)現(xiàn)就是晚期，造成的死亡率極高，所以不論是基于患者需求還是社會(huì)價(jià)值和公司價(jià)值，我們都迫切想做出一款安全有效的治療實(shí)體瘤的細(xì)胞藥物?！?/span>

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)肝癌91萬例，中國新發(fā)肝癌41萬例，占全球的45.3%。

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細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的重大突破

楊煥鳳表示，近期公司在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)發(fā)表了核心產(chǎn)品Ori-CAR-001在治療難治復(fù)發(fā)型肝細(xì)胞癌的探索性臨床研究數(shù)據(jù)，截至三月份，在9例可評(píng)估數(shù)據(jù)中，有4例獲得PR（部分緩解），截止到目前，受試者007的緩解周期已超過是9個(gè)月，還有一例受試者012的PR緩解周期已達(dá)5個(gè)月，其腫瘤縮減的幅度接近93%。

此外，最近的一個(gè)新的爬坡劑量的首個(gè)患者也獲得了PR（自ASCO數(shù)據(jù)發(fā)布后，又新增了一位部分緩解的病人）。目前，這些病患目前仍在持續(xù)隨訪中?！霸谕砥趯?shí)體腫瘤治療中，這個(gè)緩解時(shí)間還是相當(dāng)長的，腫瘤減小的幅度也是非常驚人的，這個(gè)結(jié)果令團(tuán)隊(duì)很受鼓舞，我們期待在進(jìn)一步的產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究過程中，獲得更好的數(shù)據(jù)。

”對(duì)于Ori-CAR-001治療晚期難治/復(fù)發(fā)型肝癌在探索性臨床研究中獲得的結(jié)果，該臨床項(xiàng)目的PI之一的國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家、浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任紀(jì)建松教授表示，“復(fù)發(fā)/難治肝細(xì)胞癌目前沒有有效治療手段，細(xì)胞治療實(shí)體瘤由于受到腫瘤微環(huán)境等因素影響難以突破。而原啟生物的Ori-CAR-001細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌客觀緩解率達(dá)到了44%，疾病控制率達(dá)到了77%，是目前已上市藥物無法企及的兼具安全可控和良好抗腫瘤活性的效果。基于前期良好的療效和安全性數(shù)據(jù)，Ori-CAR-001細(xì)胞藥物有望成為晚期肝細(xì)胞癌患者新的治療選擇?！?/span>

ASCO是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)組織。一年一度的ASCO年會(huì)被認(rèn)為是全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議?！拔覀兛吹竭@個(gè)結(jié)果也是非常的欣喜，因?yàn)樗臀覀冊谘邪l(fā)過程當(dāng)中做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也是相匹配的。這意味著，這個(gè)技術(shù)平臺(tái)是成功，用于開發(fā)其他的靶點(diǎn)的產(chǎn)品也會(huì)有值得期待的結(jié)果?！?/span>

楊煥鳳透露，“我們在動(dòng)物身上也能夠看到原啟的CAR-T細(xì)胞有更好的擴(kuò)增能力，回輸體內(nèi)后存活更持久，記憶性T細(xì)胞比例也非常高。這些記憶性T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識(shí)別、長期記住腫瘤特異性抗原，其比例與治療效果呈正相關(guān)性；這點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的復(fù)發(fā)模型下也得到了充分驗(yàn)證，顯示了很好的抑制復(fù)發(fā)的反應(yīng)。我們做了很多體外和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，都看到了這個(gè)CAR-T平臺(tái)技術(shù)在搭載不同靶點(diǎn)情況下，都顯示了比普通的CAR-T擁有高數(shù)倍、甚至數(shù)十倍的擴(kuò)增能力。我們認(rèn)為這個(gè)技術(shù)平臺(tái)還有更好的潛能有待挖掘?！?/span>

原啟生物的靶向肝癌CAR-T療法由公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官何曉文博士領(lǐng)銜開發(fā)。何曉文表示，“腫瘤免疫細(xì)胞治療在血液腫瘤上已經(jīng)有非常好的治療效果，未來在實(shí)體瘤治療這個(gè)更大的臨床需求上，原啟生物將不斷探索，希望能為眾多的晚期病人和臨床醫(yī)生帶來更有效的細(xì)胞免疫治療方案。”

何曉文畢業(yè)于第二軍醫(yī)大學(xué)，楊煥鳳稱何曉文是一位集細(xì)胞基礎(chǔ)研究、藥物開發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐等經(jīng)驗(yàn)于一身的復(fù)合型科學(xué)家。“何博士當(dāng)過五年的臨床外科醫(yī)生，對(duì)腫瘤非常了解，每天接觸大量病人，但面對(duì)腫瘤切除后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問題，盡管醫(yī)生再努力也束手無策，他認(rèn)為需要從研發(fā)切入，從根源入手尋找新的解決方法。他曾經(jīng)開發(fā)成功了國家一類新藥雷舒寧，治療癌性胸腹水。后來去了美國，經(jīng)過在美國大學(xué)、干細(xì)胞中心、藥企十年多的磨練，在2014年回國和我們一起創(chuàng)業(yè)?！睏顭P如此描述何曉文的研發(fā)初衷。

楊煥鳳表示，中國在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有望走向世界領(lǐng)先。“如今，國內(nèi)的技術(shù)水平正在向歐美看齊，研發(fā)的策略也從跟隨者多轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新者多。大多數(shù)科學(xué)家、研究人員曾經(jīng)在歐美國家學(xué)習(xí)并積累了豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；國家也給了很多的政策支持?！睏顭P強(qiáng)調(diào)。未來，原啟生物將秉持為腫瘤患者帶來治愈希望的企業(yè)愿景，在實(shí)體腫瘤免疫治療領(lǐng)域繼續(xù)探索、不斷深耕，為病人和醫(yī)生提供更安全有效的腫瘤治療解決方案?！?/span>