近日，中國首個CAR-T免疫細胞治療產(chǎn)品獲批上市。自2017年首款產(chǎn)品問世以來，截至目前全球共有6款上市CAR-T免疫細胞治療產(chǎn)品，但均針對血液腫瘤。
其在血液腫瘤治療中的成功也在激勵研究界和產(chǎn)業(yè)界向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域邁進。啟明創(chuàng)投投資企業(yè)、來自上海張江的原啟生物科技（上海）有限責(zé)任公司（簡稱“原啟生物”）正嘗試將CAR-T免疫細胞療法用于肝癌。如果能率先成功，這將是CAR-T療法治療實體腫瘤的重大突破。
所謂細胞治療是將正常或生物工程改造過的人體細胞，直接輸入患者體內(nèi)，新輸入的細胞可替代受損細胞，或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。CAR-T細胞療法，則是通過基因工程修飾患者自體T細胞，以表達靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體分子，由激活的T細胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細胞。
美國東部時間2021年6月4日，原啟生物聯(lián)合浙江大學(xué)附屬麗水市中心醫(yī)院和上海長征醫(yī)院在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上首次公布其評估靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最新臨床研究數(shù)據(jù)（Abstract ID: 4095）。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。
事實上，惡性血液腫瘤占癌癥中的比例不到10%，實體瘤的比例超過90%。為何CAR-T細胞療法目前僅在血液腫瘤顯現(xiàn)療效？將其引入實體瘤治療又有哪些難點？澎湃新聞記者于近日專訪了原啟生物董事長兼CEO楊煥鳳。
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瞄準CAR-T治療實體腫瘤賽道
原啟生物總部位于上海浦東張江，成立于2015年，在2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨家投資后，作為生物創(chuàng)新藥研發(fā)資產(chǎn)從原能細胞集團分立，開始以創(chuàng)新型細胞治療技術(shù)平臺為核心，聚焦于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的產(chǎn)品開發(fā)。目前公司已經(jīng)擁有四大創(chuàng)新型技術(shù)平臺：OriTMAb抗體開發(fā)與優(yōu)化技術(shù)平臺、OriTMCAR高記憶性CAR-T結(jié)構(gòu)技術(shù)平臺、OriTMTIL細胞高效擴增培養(yǎng)技術(shù)平臺和OriTMUCAR通用型CAR-T技術(shù)平臺。
楊煥鳳表示，之所以目前的CAR-T療法均針對惡性血液腫瘤，而且正在開展臨床研究治療血液腫瘤的產(chǎn)品占了總數(shù)的七、八成，主要是因為實體腫瘤太難做了。CAR-T本身是一個細胞產(chǎn)品，需要通過血液作用于腫瘤，因此，在血液腫瘤中比較容易發(fā)揮作用。
“而實體瘤對全球的CAR-T產(chǎn)品開發(fā)者來說都是挑戰(zhàn)?！睏顭P表示，實體瘤的種類很多，但特異性靶點很少。
最具挑戰(zhàn)的是實體腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）更復(fù)雜，具有很強的異質(zhì)性。不但有天然的物理屏障，內(nèi)部的組織構(gòu)成也很復(fù)雜，血管的分布也很不均勻，其內(nèi)部的免疫負環(huán)境很惡劣，低PH值、低氧，正常細胞在其內(nèi)部不容易存活，造成CAR-T細胞要么是進不去，要么進去也無法發(fā)揮作用?！睏顭P稱，這些問題都造成了研發(fā)有效產(chǎn)品的困難。行業(yè)里的大咖們各有各自的高招，優(yōu)秀的科學(xué)家們都在想各種辦法，怎么去實現(xiàn)調(diào)節(jié)實體腫瘤內(nèi)部的免疫負環(huán)境，讓CAR-T細胞發(fā)揮作用。
而原啟生物為何瞄準更難的實體瘤賽道？楊煥鳳透露，“第一是因為原啟的科學(xué)家團隊在基礎(chǔ)研究上已經(jīng)做了大量的工作，建立了自主創(chuàng)新的技術(shù)平臺，感到有信心啃這個硬骨頭。第二，因為實體腫瘤治療有著巨大的未被滿足的臨床需求，是真正需要我們?nèi)スタ说囊粋€領(lǐng)域，如果大家都擠在血液病賽道，那么從公司商業(yè)價值來說，不僅市場不大，競爭還特別激烈，產(chǎn)品開發(fā)價值也有限。第三，實體瘤從社會效益上來講意義重大，因為絕大多數(shù)腫瘤都是實體瘤，尤其在中國，肝癌患者數(shù)量龐大，早期肝癌還不容易被診斷，往往一發(fā)現(xiàn)就是晚期，造成的死亡率極高，所以不論是基于患者需求還是社會價值和公司價值，我們都迫切想做出一款安全有效的治療實體瘤的細胞藥物?！?/span>
根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)肝癌91萬例，中國新發(fā)肝癌41萬例，占全球的45.3%。
02/
細胞療法在實體瘤領(lǐng)域的重大突破
楊煥鳳表示，近期公司在美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO)發(fā)表了核心產(chǎn)品Ori-CAR-001在治療難治復(fù)發(fā)型肝細胞癌的探索性臨床研究數(shù)據(jù)，截至三月份，在9例可評估數(shù)據(jù)中，有4例獲得PR（部分緩解），截止到目前，受試者007的緩解周期已超過是9個月，還有一例受試者012的PR緩解周期已達5個月，其腫瘤縮減的幅度接近93%。
此外，最近的一個新的爬坡劑量的首個患者也獲得了PR（自ASCO數(shù)據(jù)發(fā)布后，又新增了一位部分緩解的病人）。目前，這些病患目前仍在持續(xù)隨訪中?！霸谕砥趯嶓w腫瘤治療中，這個緩解時間還是相當長的，腫瘤減小的幅度也是非常驚人的，這個結(jié)果令團隊很受鼓舞，我們期待在進一步的產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究過程中，獲得更好的數(shù)據(jù)。
”對于Ori-CAR-001治療晚期難治/復(fù)發(fā)型肝癌在探索性臨床研究中獲得的結(jié)果，該臨床項目的PI之一的國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家、浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點實驗室主任紀建松教授表示，“復(fù)發(fā)/難治肝細胞癌目前沒有有效治療手段，細胞治療實體瘤由于受到腫瘤微環(huán)境等因素影響難以突破。而原啟生物的Ori-CAR-001細胞治療復(fù)發(fā)/難治性肝細胞癌客觀緩解率達到了44%，疾病控制率達到了77%，是目前已上市藥物無法企及的兼具安全可控和良好抗腫瘤活性的效果。基于前期良好的療效和安全性數(shù)據(jù)，Ori-CAR-001細胞藥物有望成為晚期肝細胞癌患者新的治療選擇。”
ASCO是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)組織。一年一度的ASCO年會被認為是全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會議。“我們看到這個結(jié)果也是非常的欣喜，因為它和我們在研發(fā)過程當中做的動物實驗數(shù)據(jù)也是相匹配的。這意味著，這個技術(shù)平臺是成功，用于開發(fā)其他的靶點的產(chǎn)品也會有值得期待的結(jié)果?！?/span>
楊煥鳳透露，“我們在動物身上也能夠看到原啟的CAR-T細胞有更好的擴增能力，回輸體內(nèi)后存活更持久，記憶性T細胞比例也非常高。這些記憶性T細胞能夠精準識別、長期記住腫瘤特異性抗原，其比例與治療效果呈正相關(guān)性；這點在動物實驗的復(fù)發(fā)模型下也得到了充分驗證，顯示了很好的抑制復(fù)發(fā)的反應(yīng)。我們做了很多體外和動物體內(nèi)實驗，都看到了這個CAR-T平臺技術(shù)在搭載不同靶點情況下，都顯示了比普通的CAR-T擁有高數(shù)倍、甚至數(shù)十倍的擴增能力。我們認為這個技術(shù)平臺還有更好的潛能有待挖掘?！?/span>
原啟生物的靶向肝癌CAR-T療法由公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官何曉文博士領(lǐng)銜開發(fā)。何曉文表示，“腫瘤免疫細胞治療在血液腫瘤上已經(jīng)有非常好的治療效果，未來在實體瘤治療這個更大的臨床需求上，原啟生物將不斷探索，希望能為眾多的晚期病人和臨床醫(yī)生帶來更有效的細胞免疫治療方案?！?/span>
何曉文畢業(yè)于第二軍醫(yī)大學(xué)，楊煥鳳稱何曉文是一位集細胞基礎(chǔ)研究、藥物開發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)實踐等經(jīng)驗于一身的復(fù)合型科學(xué)家。“何博士當過五年的臨床外科醫(yī)生，對腫瘤非常了解，每天接觸大量病人，但面對腫瘤切除后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問題，盡管醫(yī)生再努力也束手無策，他認為需要從研發(fā)切入，從根源入手尋找新的解決方法。他曾經(jīng)開發(fā)成功了國家一類新藥雷舒寧，治療癌性胸腹水。后來去了美國，經(jīng)過在美國大學(xué)、干細胞中心、藥企十年多的磨練，在2014年回國和我們一起創(chuàng)業(yè)。”楊煥鳳如此描述何曉文的研發(fā)初衷。
楊煥鳳表示，中國在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有望走向世界領(lǐng)先。“如今，國內(nèi)的技術(shù)水平正在向歐美看齊，研發(fā)的策略也從跟隨者多轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新者多。大多數(shù)科學(xué)家、研究人員曾經(jīng)在歐美國家學(xué)習(xí)并積累了豐富實踐經(jīng)驗；國家也給了很多的政策支持?！睏顭P強調(diào)。未來，原啟生物將秉持為腫瘤患者帶來治愈希望的企業(yè)愿景，在實體腫瘤免疫治療領(lǐng)域繼續(xù)探索、不斷深耕，為病人和醫(yī)生提供更安全有效的腫瘤治療解決方案?！?/span>
