編者按：抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域歷經(jīng)多年的技術(shù)積累和發(fā)展，2021年Nature期刊預(yù)測(cè)目前已上市的ADC藥物全球銷(xiāo)售額將在2026年超過(guò)164億美元，成為百億美元級(jí)別的重磅市場(chǎng)。隨著行業(yè)的發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)格局也將變得激烈，未來(lái)只有真正具備差異化技術(shù)特點(diǎn)的ADC研發(fā)公司才能脫穎而出，受到行業(yè)關(guān)注。
啟明創(chuàng)投投資企業(yè)宜聯(lián)生物由國(guó)內(nèi)外具有創(chuàng)新ADC藥物全程開(kāi)發(fā)及豐富公司管理經(jīng)驗(yàn)的人才組建，致力于開(kāi)發(fā)具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力偶聯(lián)藥物，建立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的偶聯(lián)藥物技術(shù)平臺(tái)。其自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物YL201在今年獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。未來(lái)宜聯(lián)生物將始終注重具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的偶聯(lián)藥物相關(guān)的技術(shù)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，并積極推動(dòng)國(guó)內(nèi)外合作。
宜聯(lián)生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO蔡家強(qiáng)日前接受了醫(yī)藥魔方的采訪，他分享了自己選擇在ADC領(lǐng)域深耕的契機(jī)，闡釋了公司核心項(xiàng)目的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)潛力，并展望了中國(guó)藥企未來(lái)的研發(fā)趨勢(shì)走向。啟明創(chuàng)投微信公眾號(hào)經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。
宜聯(lián)生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO蔡家強(qiáng)
回看過(guò)去十年，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷了滄海桑田般變化：創(chuàng)新藥研發(fā)成本不斷升高，me too小分子和抗體藥研發(fā)過(guò)剩，藥企收入的增長(zhǎng)預(yù)期隨著集采發(fā)生變化，外加行業(yè)發(fā)展的周期性，生物醫(yī)藥企業(yè)在資本市場(chǎng)的上市破發(fā)成了常態(tài)，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展似乎陷入前所未有的困境。
在研發(fā)賽道日益擁擠，競(jìng)爭(zhēng)愈加激烈的情況下，多家藥企進(jìn)行了戰(zhàn)略調(diào)整：人才及組織層面，龐大的研發(fā)體系開(kāi)始精簡(jiǎn)，甚至拆分出一部分CXO業(yè)務(wù)，藥企研發(fā)人員向CXO或更為新型的Biotech流動(dòng)；產(chǎn)品布局層面，開(kāi)發(fā)差異化且具備全球臨床價(jià)值（競(jìng)爭(zhēng)力）的產(chǎn)品成了不二之選。
中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的未來(lái)在哪里？醫(yī)藥魔方近日采訪了在小分子和偶聯(lián)技術(shù)開(kāi)發(fā)方面有著近30年經(jīng)驗(yàn)的蔡家強(qiáng)。以下為采訪文字實(shí)錄。
01/
在ADC領(lǐng)域深耕
醫(yī)藥魔方：什么契機(jī)讓您選擇生物醫(yī)藥行業(yè)并決定開(kāi)啟在ADC領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)？
蔡家強(qiáng)：作為一個(gè)有機(jī)化學(xué)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生，我從1983年進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院大連化物所進(jìn)行碩士博士學(xué)習(xí)開(kāi)始，就一直把我們合成的分子、發(fā)明的新反應(yīng)和在藥物研發(fā)中的應(yīng)用緊密聯(lián)系在一起。1989年年底博士畢業(yè)后的第一份工作是留在大連化物所，領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)叫做“甲氰菊酯”的高效低毒農(nóng)藥的合成工藝研究以及隨后的放大生產(chǎn)。
在我們能夠生產(chǎn)之前，我們國(guó)家每年需要花大概10億元進(jìn)口這個(gè)當(dāng)時(shí)屬于最新一代的高效低毒農(nóng)藥。10億元在上世紀(jì)80年代堪稱(chēng)“天價(jià)”，自那時(shí)起，就希望自己以后也能有機(jī)會(huì)做新藥研發(fā)。
1991年9月，我前往英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）進(jìn)行博士后訓(xùn)練學(xué)習(xí)，并師從世界著名藥物化學(xué)家、第一個(gè)年銷(xiāo)售超過(guò)10億美元藥物西咪替丁（Cimetidine，一種組胺H2受體阻抗劑，主要用于抑制胃酸分泌）的項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)者和主要發(fā)明人C Robin Ganellin教授。Ganellin教授加入U(xiǎn)CL之前是當(dāng)時(shí)SmithKline French（后來(lái)成為GSK的一部分）公司英國(guó)研發(fā)中心負(fù)責(zé)人，是第一個(gè)把理化性質(zhì)（pKa，LogP等）引入藥物化學(xué)的人。這是我第一次近距離學(xué)習(xí)如何做創(chuàng)新藥物研發(fā)。
博士后出站前夕，Ganellin教授推薦我加入默沙東在英國(guó)的研發(fā)中心（原來(lái)的Organon, 后被Schering Plough及默沙東合并收購(gòu)）從事創(chuàng)新藥研發(fā)工作。在默沙東近14年時(shí)間，我學(xué)到了很多創(chuàng)新藥研發(fā)知識(shí)，也從一個(gè)普通實(shí)驗(yàn)室合成人員成長(zhǎng)為研發(fā)組長(zhǎng)和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。
在中國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)浪潮到來(lái)之前，我選擇在2011年回國(guó)，并先后在兩家國(guó)內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)小分子創(chuàng)新研發(fā)工作，見(jiàn)證了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的快速發(fā)展。2019年，當(dāng)我考慮如何從ADC領(lǐng)域啟動(dòng)創(chuàng)業(yè)，非?！扒珊稀钡亟拥絻杉抑顿Y人詢(xún)問(wèn)有沒(méi)有創(chuàng)業(yè)做ADC的想法。
ADC相對(duì)小分子和抗體藥物要更復(fù)雜，不但需要小分子和大分子的配合，同時(shí)ADC藥物的CMC也比單純的小分子和抗體藥物復(fù)雜很多。通過(guò)與投資人的深度溝通，我們一致認(rèn)為創(chuàng)業(yè)過(guò)程中組建團(tuán)隊(duì)的重要性。當(dāng)正在考慮如何來(lái)搭建團(tuán)隊(duì)之際，我再一次“巧合”地收到前同事薛彤彤和肖亮詢(xún)問(wèn)有沒(méi)有一起做ADC的想法。
回過(guò)頭來(lái)看，這兩次看似“巧合”的緣分，有點(diǎn)像古人常說(shuō)的“英雄所見(jiàn)略同”，我們一致認(rèn)為ADC研發(fā)浪潮到來(lái)的必然性。經(jīng)過(guò)近一年的考慮和籌備，薛彤彤、肖亮和我三人最后在2020年底正式辭去原有工作，走上創(chuàng)業(yè)道路，共同創(chuàng)立宜聯(lián)生物，目前依然是業(yè)內(nèi)少有的在ADC的各個(gè)組成部分都具有豐富經(jīng)驗(yàn)的一支團(tuán)隊(duì)。
醫(yī)藥魔方：參與創(chuàng)業(yè)的過(guò)程中，需要克服哪些挑戰(zhàn)？
蔡家強(qiáng)：創(chuàng)業(yè)初期面臨著相互關(guān)聯(lián)的兩大挑戰(zhàn)：錢(qián)和技術(shù)。歐美教授創(chuàng)立的Biotech公司，大部分是教授自己多年學(xué)術(shù)研究積累的產(chǎn)業(yè)化，這些Biotech有強(qiáng)有力的技術(shù)支撐，投資人可以預(yù)見(jiàn)到所投企業(yè)的未來(lái)產(chǎn)品和市場(chǎng)，可以進(jìn)行估值。
我們公司在成立初期的pre-A輪和A輪融資時(shí)，有的僅僅是我們對(duì)已有ADC技術(shù)的文獻(xiàn)知識(shí)，知道已有ADC技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)和需要解決的問(wèn)題，而不像擁有技術(shù)的教授創(chuàng)業(yè)，可以讓投資人能夠基于技術(shù)去進(jìn)行估值投資。
在這里不僅要非常感謝兩位創(chuàng)業(yè)伙伴薛彤彤和肖亮及他們帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)和外部給力的CRO團(tuán)隊(duì)，讓我們?cè)诩夹g(shù)上很快實(shí)現(xiàn)了突破，還要特別感謝啟明創(chuàng)投的信任，在我們沒(méi)有任何自有技術(shù)時(shí)給予資金上的支持。
宜聯(lián)生物的第一個(gè)項(xiàng)目已于今年4月9號(hào)收到FDA的批準(zhǔn)可以進(jìn)入I期臨床研究。公司在一年前的3.5億A輪融資的基礎(chǔ)上，今年3月又完成了7000萬(wàn)美元的B輪融資以支持我們即將開(kāi)展的臨床研究和更多的臨床前創(chuàng)新研發(fā)。
總的來(lái)說(shuō)，到目前為止，公司發(fā)展一直非常順利，下一步目標(biāo)也非常明確。在強(qiáng)大的領(lǐng)導(dǎo)力、創(chuàng)造力和執(zhí)行力支撐下，團(tuán)隊(duì)對(duì)按期實(shí)現(xiàn)目標(biāo)抱有100%的信心。
醫(yī)藥魔方：公司現(xiàn)在重點(diǎn)推進(jìn)的項(xiàng)目是？能否簡(jiǎn)單介紹下該項(xiàng)目的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)潛力？
蔡家強(qiáng)：我們公司以治療實(shí)體瘤為主要研發(fā)方向。如前所述，我們的ADC項(xiàng)目YL201臨床試驗(yàn)申請(qǐng)剛剛獲得美國(guó)FDA默示許可，直接進(jìn)入I期臨床研究，在臨床上擬用于實(shí)體腫瘤的治療，會(huì)在如非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌和食管鱗癌適應(yīng)癥上探索研究。
根據(jù)傳統(tǒng)ADC藥物存在的主要問(wèn)題，如馬來(lái)酰亞胺連接方式的ADC在血液循環(huán)中容易和白蛋白上的巰基發(fā)生交換而導(dǎo)致毒素-linker脫落，連接子在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中容易被血液里各種水解酶代謝裂解導(dǎo)致毒素脫落，腫瘤細(xì)胞表面抗原表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)吞能力、胞內(nèi)溶酶體功能等等發(fā)生改變而產(chǎn)生耐藥，ADC向?qū)嶓w瘤滲透困難，毒素分子毒性高，經(jīng)常具有耐藥性等等缺點(diǎn)，宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)了一個(gè)名為“TMALIN”的毒素-連接子平臺(tái)技術(shù)。
“TMALIN”名字取自“Tumor Microenviroment Activable Linker（腫瘤微環(huán)境可激活連接器）”的縮寫(xiě)，這一名稱(chēng)代表宜聯(lián)生物的linker-payload技術(shù)，除了可以通過(guò)傳統(tǒng)的內(nèi)吞方法裂解外，還可以在腫瘤微環(huán)境中不用內(nèi)吞而裂解。該技術(shù)一方面有望解決傳統(tǒng)ADC的耐藥性，同時(shí)在抗體的選擇上也不需要把“能內(nèi)吞”作為必要條件。
02/
通過(guò)ADC提高藥物療效
醫(yī)藥魔方：什么樣的項(xiàng)目算得上First in Class（FIC）？在實(shí)現(xiàn)FIC目標(biāo)的征途中，團(tuán)隊(duì)有哪些創(chuàng)新想法？如果想在該領(lǐng)域持續(xù)保持first ，會(huì)重點(diǎn)先抓住哪些關(guān)鍵點(diǎn)？
蔡家強(qiáng)：First in Class通常是指針對(duì)某一個(gè)新靶點(diǎn)，通過(guò)新的治療機(jī)理實(shí)現(xiàn)上市的藥物。而B(niǎo)est in Class或者M(jìn)e Better應(yīng)該是指和FIC相同機(jī)理，但具有更好治療效果的新分子實(shí)體藥物。滿(mǎn)足FIC的條件應(yīng)該是新的靶點(diǎn)帶來(lái)的新的治病機(jī)理下的分子。我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)FIC藥物分子本身可以不是新化合物，如用于治療成人多發(fā)性硬化癥（MS）的富馬酸二甲酯（Tecfidera）。
ADC屬于雙靶點(diǎn)藥物，在ADC領(lǐng)域的FIC應(yīng)該可以是針對(duì)抗體靶向部分的，也可以是針對(duì)毒素或者payload的治療機(jī)制的。如Immunomedics的TROP2 ADC藥物Trodelvy可以算作為First in Class新藥。ADC藥物除了抗體和毒素外，ADC的linker技術(shù)同樣非常重要。最理想的ADC毒素、linker和抗體應(yīng)該具有下列特性：毒素或payload具有非常好的腫瘤治療效果，在腫瘤組織中停留時(shí)間長(zhǎng)，但在其它組織中具備快代謝和高清除；linker在體循環(huán)中穩(wěn)定，但在腫瘤組織中能夠以合理的速度裂解；抗體具有腫瘤特異性結(jié)合能力。
FIC藥物非常重要，但在腫瘤治療領(lǐng)域，我們面臨的最重要的是如何提高治療效果。宜聯(lián)生物的想法是希望通過(guò)ADC這一技術(shù)去實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，把過(guò)去不能成藥的小分子通過(guò)ADC技術(shù)去做成高效抗腫瘤藥物，讓能成藥的小分子治療效果更好。
醫(yī)藥魔方：您認(rèn)為中國(guó)的FIC全盛時(shí)代何時(shí)會(huì)來(lái)臨？如何在FIC的“無(wú)人區(qū)”尋找解決問(wèn)題的線索？
蔡家強(qiáng)：FIC時(shí)代其實(shí)已經(jīng)在我們面前了。中國(guó)藥企過(guò)去10年通過(guò)me too藥物，極大解決了廣大病患的用藥可及性問(wèn)題。PD1藥物、EGFR肺癌藥物已從過(guò)去的不可獲得，到后來(lái)香港海外代買(mǎi)的幾十萬(wàn)元人民幣，到目前的5萬(wàn)元一年的治療費(fèi)用。
Me Too研發(fā)讓大型藥企和很多生物技術(shù)公司積累了非常豐富的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，大量的me too造成的內(nèi)卷兩年前就開(kāi)始逼迫我們向更高層次的創(chuàng)新突進(jìn)。創(chuàng)新藥周期長(zhǎng)，F(xiàn)IC周期更長(zhǎng)，研發(fā)失敗的可能性更高。
我們的企業(yè)以后一定會(huì)是在仿制藥、改良創(chuàng)新、me too創(chuàng)新和FIC、BIC之間的一個(gè)合理平衡。投資人應(yīng)該會(huì)找到一個(gè)合理的FIC、BIC投資模型，讓投資能夠有合理回饋。今后5到10年我們應(yīng)該會(huì)看到很多FIC藥物出現(xiàn)。
創(chuàng)新藥研發(fā)的特點(diǎn)是滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的臨床需求，我們從臨床需求角度去立項(xiàng)，也是從臨床需求角度去尋找解決問(wèn)題的辦法。目前抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家們一直不缺少需要解決的問(wèn)題。希望有一天我們真的找不到要解決的問(wèn)題。
03/
中國(guó)創(chuàng)新藥企的發(fā)展
醫(yī)藥魔方：什么是對(duì)創(chuàng)新公司最有效的決策機(jī)制？覺(jué)得什么樣的管理方式是最適合研發(fā)型人才的管理？
蔡家強(qiáng)：我的管理模式很簡(jiǎn)單：第一條是明確目標(biāo)；第二條有3點(diǎn)：領(lǐng)導(dǎo)力、創(chuàng)造力和執(zhí)行力。目標(biāo)就是我們想干什么、想成為什么、給自己的定位是什么；宜聯(lián)生物的創(chuàng)新藥是為了滿(mǎn)足全球未滿(mǎn)足的臨床需求，需要的是Best和First。
明確目標(biāo)后我們需要有領(lǐng)導(dǎo)力、創(chuàng)造力和執(zhí)行力，宜聯(lián)生物從1號(hào)員工薛彤彤2020年12月到位，到完全自主研發(fā)的第一個(gè)項(xiàng)目于2022年4月9號(hào)收到FDA的臨床批準(zhǔn)，總共花了16.5個(gè)月，可以說(shuō)是團(tuán)隊(duì)這3塊能力的綜合體現(xiàn)。
個(gè)人認(rèn)為，領(lǐng)導(dǎo)力不只是公司領(lǐng)導(dǎo)的事。藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，面廣、專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域多，如何說(shuō)服我們的領(lǐng)導(dǎo)、同事和下屬是我們每個(gè)同事都需要的才能。
醫(yī)藥魔方：最近我們也看到，很多傳統(tǒng)藥企披露研發(fā)團(tuán)隊(duì)縮員，并轉(zhuǎn)型做CRO/CDMO。您是怎么看待國(guó)內(nèi)藥企未來(lái)的研發(fā)趨勢(shì)走向的？
蔡家強(qiáng)：我們國(guó)家創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展非常快，除了藥明康德等CRO公司，10年前做創(chuàng)新藥研發(fā)且有一定規(guī)模的公司可能只有恒瑞醫(yī)藥。再往后數(shù)的8到10年之間，中國(guó)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)的主要目標(biāo)是藥物普及性，從現(xiàn)在的結(jié)果來(lái)看，這一點(diǎn)做得真的很好。
大概從5年前，很多公司提出了創(chuàng)新藥研發(fā)以全球化為目的，我們也看到了很多中國(guó)研發(fā)的新藥向國(guó)際大公司（MNC，Multi-national Company）的授權(quán)轉(zhuǎn)讓?zhuān)芏噌t(yī)藥企業(yè)都有新藥的跨境BD交易披露。
最近幾年我們已經(jīng)明顯感到過(guò)度的me too帶來(lái)的內(nèi)卷，很多me too型的小分子和抗體藥呈現(xiàn)研發(fā)過(guò)剩的狀態(tài)，同時(shí)藥企收入的增長(zhǎng)預(yù)期也隨著集采而有所變化，外加行業(yè)發(fā)展的周期性，所以研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行調(diào)整可以理解，或者說(shuō)是意料之中。
長(zhǎng)期看，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展才剛剛開(kāi)始，未來(lái)還很長(zhǎng)。CRO/CDMO過(guò)去主要服務(wù)歐美企業(yè)，隨著過(guò)去10年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展，未被滿(mǎn)足的需求快速增長(zhǎng)，一部分產(chǎn)能過(guò)剩藥企轉(zhuǎn)型CRO/CDMO也說(shuō)明中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的興旺。
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