撰文 | 施櫻子
每個月在北?？党晒ぷ鞯耐露紩拥揭恍氨患挠韬裢钡碾娫?。之所以說是被寄予厚望，是因?yàn)榇螂娫挼娜藭r常會聲淚俱下，他們是腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的親屬，此時人生正處于最艱難的時刻，打電話來是為了能夠入組北?？党蒀AN008在中國的臨床試驗(yàn)；而接電話的這一頭，面對這樣的場景只能如實(shí)告訴患者現(xiàn)在新藥研發(fā)的進(jìn)度，然后“殘忍”地拒絕對方的請求，因?yàn)樵撍幬镌谥袊呐R床研究還未開始。
每一次接到這樣的電話，心情都是無比沉重，他們希望這個狀況有一天能夠得到改變。
北海康成董事長薛群與艾德生物董事長鄭立謀
在合作簽約儀式上握手。
診斷試劑加快試驗(yàn)過程
解決這些患者的需求，成為了北海康成和艾德生物開展合作的一個契機(jī)，“在CAN008 Pre-IND會議及大陸與臺灣“4+4 海峽兩岸互惠政策”的指導(dǎo)下，臺灣I期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可用于支持在大陸減免I期甚至直接開展II期臨床試驗(yàn)。此外，如果根據(jù)腫瘤標(biāo)記物篩選入組的病人，在他們身上能看到藥物的顯著治療效果，CAN008在II期結(jié)束以后便有望申請有條件批準(zhǔn)上市。所以這次合作開發(fā)腫瘤標(biāo)記物檢測試劑盒將對今后臨床試驗(yàn)的順利開展以及試驗(yàn)的結(jié)果都產(chǎn)生至關(guān)重要的影響?！?/p>
北?？党啥麻L及首席執(zhí)行官薛群博士表示：“如果CAN008能早一點(diǎn)上市，就能早一點(diǎn)減輕患者的痛苦，而診斷試劑的開發(fā)會加快這個過程，又能從中篩選出真正需要這個藥物治療的患者?！?/p>
CAN008是北?？党蓮牡聡锛夹g(shù)公司Apogenix獲得授權(quán)轉(zhuǎn)讓的治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的在研藥物，北海康成擁有該藥在大中華區(qū)研發(fā)、生產(chǎn)和上市銷售的權(quán)利，北?？党梢恢敝铝τ趶膰庖M(jìn)中國患者急需的治療藥物，在中國進(jìn)行驗(yàn)證性臨床研究。去年北?？党蛇€從美國AVEO Oncology那里引進(jìn)了治療食管鱗癌的品種CAN017，獲得除北美以外的全球權(quán)利，成為了 研發(fā)客 去年投票評選出的最佳年度交易項(xiàng)目。
薛群博士說：“在臺灣進(jìn)行的CAN008的I期臨床研究比較順利，預(yù)計研究數(shù)據(jù)會在今年7月份對外公布。此外，中國大陸地區(qū)的臨床試驗(yàn)應(yīng)該會在同期遞交IND申請，年底有望獲批?！?/p>
而合作的另一方艾德生物也是有備而來。艾德生物董事長兼總經(jīng)理鄭立謀博士9年前在廈門創(chuàng)立艾德生物，專注于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療分子診斷試劑的開發(fā)。這家公司的英文名是AmoyDx，從名字即可讓人得知廈門大學(xué)畢業(yè)的鄭立謀博士對廈門的熱愛之情：Amoy是廈門的英語拼寫，也是廈門在閩南語中的發(fā)音。參加這次合作是薛群博士第一次來到廈門，一見面他就調(diào)侃說打車來一路所見都是Amoy。
鄭立謀博士對診斷試劑研發(fā)傾注了不少心血，幾年耕耘下來產(chǎn)品已經(jīng)在市場上占據(jù)了相當(dāng)?shù)姆蓊~，公司的EGFR、KRAS、BRAF等這些腫瘤基因的檢測試劑盒在國內(nèi)都是艾德第一個完成注冊申報并上市的。鄭立謀博士向我分享了幾個市場數(shù)據(jù)，他說：“據(jù)歐洲分子基因診斷質(zhì)量聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，艾德的產(chǎn)品在歐洲的市場使用率排名第一，接近45%，而根據(jù)中國國家衛(wèi)計委病理質(zhì)控評價中心的數(shù)據(jù)監(jiān)測，艾德的產(chǎn)品已經(jīng)占據(jù)了65%以上的市場份額，在細(xì)分市場處于遙遙領(lǐng)先的位置?！?/p>
簽約雙方代表合影
關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于定量檢測
這次合作是雙方的第一次合作。薛群博士提到這點(diǎn)的時候認(rèn)真地說：“這對于雙方應(yīng)該都是最大的挑戰(zhàn)?！痹趫龅碾p方公司代表都立即對這一觀點(diǎn)表示贊同，認(rèn)為團(tuán)隊合作是成功的關(guān)鍵，技術(shù)反而位列其后。但事實(shí)上，這次合作在技術(shù)上需要突破的地方還是不少的。
北?？党稍趶腁pogenix那里獲得這個在研產(chǎn)品的時候，對方公司即是將該藥物當(dāng)作靶向藥物進(jìn)行開發(fā)，但是德國公司是從回顧性研究中觀察到數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)治療效果比較好的患者其腫瘤細(xì)胞上的CD95L表達(dá)的數(shù)量比較多，隨后北?？党膳c華山醫(yī)院合作對中國腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤標(biāo)本開展了生物標(biāo)記物CD95L表達(dá)量的研究，發(fā)現(xiàn)中國患者在CD95L表達(dá)方面與歐洲患者沒有顯著差異，體現(xiàn)出高度的一致性。
但此次伴隨診斷試劑盒的開發(fā)目標(biāo)是用于篩選參與II期臨床試驗(yàn)的患者（I期試驗(yàn)主要檢驗(yàn)藥物的安全性，對受試者不進(jìn)行篩選）?！斑@是一個前瞻性研究，”薛群博士說：“我們?nèi)绻谝粋€吃螃蟹嘗試使用這樣的方法進(jìn)行患者入組，也意味著我們要為中國乃至全球的患者制定一個入組標(biāo)準(zhǔn)，這個標(biāo)準(zhǔn)制定的準(zhǔn)確程度，會對整個臨床試驗(yàn)的結(jié)果都產(chǎn)生影響，所以這是一個非常大的挑戰(zhàn)，也是一個機(jī)會，所以我們要拿出過硬的數(shù)據(jù)?！?/p>
艾德生物執(zhí)行副總經(jīng)理朱冠山博士也表示：“定量檢測，不是一個簡單的回答是或者不是的問題，要獲得準(zhǔn)確的定量檢測方法，需要經(jīng)歷一個方法學(xué)的摸索過程，同時要利用臨床的實(shí)際樣本對方法進(jìn)行驗(yàn)證。如果我們的方法和標(biāo)準(zhǔn)定得好，那么首先獲益的是合作雙方，其次也可以為后來者鋪路，減低后來者的研發(fā)難度。”
但在化簡這個挑戰(zhàn)方面，雙方公司都做了充分的準(zhǔn)備，北?？党膳R床前副總裁胡懷忠博士說：“我們對試劑盒做了巧妙的設(shè)計，CD95L是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的一個蛋白，但蛋白都是從基因轉(zhuǎn)錄、翻譯而來的?；蛏嫌蠧D95L轉(zhuǎn)錄的啟動子CpG2，所以我們設(shè)計的試劑盒檢測的對象是CD95L轉(zhuǎn)錄啟動子基因甲基化程度的高低。這會比檢驗(yàn)蛋白質(zhì)更精準(zhǔn)一些，因?yàn)榈鞍椎臋z測較容易受腫瘤切片質(zhì)量的影響，但是DNA的保存相對要好一些，這就可以避免一些假陰性情況的出現(xiàn)。另外，對于CD95L蛋白的檢測的方法和意義也要繼續(xù)研究。”
朱冠山博士同時表示，他們也在努力提高對腫瘤突變檢測的敏感性。腫瘤有兩個特點(diǎn)，一個是腫瘤組織的標(biāo)本會夾雜著各種其他細(xì)胞，實(shí)際腫瘤細(xì)胞的含量并不高。另外，腫瘤存在遺傳異質(zhì)性，可能只有1%的腫瘤存在相關(guān)突變，因此他們已經(jīng)把相關(guān)技術(shù)檢測的靈敏度從1%提高到了0.2%。
而對于今后藥物和試劑盒在中國上市申報的問題，朱冠山博士認(rèn)為這方面國內(nèi)已經(jīng)有比較成熟的法規(guī)要求，中國伴隨診斷產(chǎn)品的申報采用雙軌制，可以作為獨(dú)立的IVD產(chǎn)品申報，根據(jù)產(chǎn)品檢測的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和可靠性對產(chǎn)品進(jìn)行審批；但如果是直接參與藥物臨床研究病人篩選的試劑盒，也可以藥物和試劑盒一起審批上市，這在美國和日本是一個通行的做法，艾德與北海康成的合作很可能會走這條路。朱冠山博士說：“在中國審批藥品和診斷試劑盒的是兩個不同的部門，所以注冊申報材料要分別遞交，但是注冊申請的數(shù)據(jù)來自同一個試驗(yàn)?！?/p>
不過薛群博士表示，目前在中國還沒有這方面的成功案例，這可能是因?yàn)閲鴥?nèi)過去還沒有針對全新靶點(diǎn)的首創(chuàng)藥物研發(fā)成功，所以如果北?？党赡軐⑦@個診斷方法用于II期患者的入組篩選，應(yīng)該會是步伐走得比較快的中國公司。
合作實(shí)現(xiàn)共同理想
北?？党蛇@次尋找艾德生物合作還有一個重要原因，希望能夠借力艾德在中國市場的資源，實(shí)現(xiàn)最快最有效地研發(fā)適合中國患者中國市場的新藥品種。薛群博士說：“艾德生物除了過硬的研發(fā)能力和產(chǎn)品質(zhì)量以外，他們還有產(chǎn)品在中國上市的經(jīng)驗(yàn)，以及豐富的與醫(yī)院開展合作研究的經(jīng)歷，這樣我們就能依托艾德在國內(nèi)已經(jīng)建成的體系、市場以及醫(yī)學(xué)專家的資源實(shí)現(xiàn)對伴隨診斷試劑盒更好的開發(fā)?！?nbsp;
鄭立謀博士對北?？党稍谥袊_展新藥研發(fā)的目的表示贊賞，北?？党傻漠a(chǎn)品解決的都是中國患者臨床治療最急迫的用藥需求。鄭立謀博士說：“為中國的患者提供最好的治療手段這一點(diǎn)是中國制藥人共同的目標(biāo)，共同合作研發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品也是為了加快這個目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。有了腫瘤標(biāo)記物以后，患者參與臨床試驗(yàn)獲得治療機(jī)會的概率會大大增加，不會再像過去那樣只是碰運(yùn)氣的小白鼠。”
從企業(yè)投入資源和回報的角度來考慮，伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)也是一個節(jié)約資源卻能達(dá)到事半功倍的方法，最近幾年中國的審評部門非常重視靶向藥物的開發(fā)，鼓勵企業(yè)研發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品。美國銷售前20位的抗癌藥物，其中16個都是靶向藥物，但在中國只有7個，這意味著中國患者還有很大一部分接受的是無靶向的化療藥物治療。
但薛群博士表示，雖然我們落后很多，卻有一個地方可以實(shí)現(xiàn)彎道超車，就是在中國患者高發(fā)病率和死亡率的疾病治療上，研發(fā)這樣的藥物對于企業(yè)和患者是雙贏的，所以要在這方面下大力氣。據(jù)薛群博士透露，未來3年CAN008的研發(fā)投入將達(dá)到近1億人民幣，預(yù)計CAN008最快會在2019年底在中國上市。
雙方預(yù)測這個試劑盒的整個開發(fā)過程可能會持續(xù)6~9個月的時間，屆時CAN008在中國大陸的臨床研究預(yù)計也會啟動。說到這一點(diǎn)，薛群博士感慨地說，今后的一年時間對于北?？党傻陌l(fā)展而言將是最重要的一年，會有很多重大里程碑事件發(fā)生，包括公司現(xiàn)有的另外一個產(chǎn)品CAN017，未來也可能繼續(xù)和艾德合作進(jìn)行伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)，年底也會有新的產(chǎn)品引進(jìn)豐富公司的產(chǎn)品管線。
10多年前，薛群博士在商學(xué)院的同班同學(xué)不幸成為腦膠質(zhì)瘤患者，當(dāng)時才32歲，在確診后一年半的時間里，一個充滿活力的年輕人在經(jīng)歷3次開顱手術(shù)后痛苦離世。薛群博士目睹了整個過程，那個時候，北?？党晒具€沒有成立，而今他覺得做這個藥隱約有命運(yùn)的安排。在采訪進(jìn)行到這里的時候，我在心里默默期待，希望新的治療手段能夠盡快研發(fā)出來，讓本文開頭所述的令人心碎的場面能夠少一點(diǎn)出現(xiàn)。
簽約雙方代表合影
責(zé)編 | 姚嘉
