編者按：日前，啟明創(chuàng)投投資企業(yè)信念醫(yī)藥自主研發(fā)和生產(chǎn)的BBM-H901注射液，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的孤兒藥認定，用于治療血友病B，這是信念醫(yī)藥首款獲得FDA孤兒藥認定的基因治療藥物，亦是中國國內首個獲批進入注冊臨床試驗的血友病AAV基因治療藥物。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席科學官肖嘯與聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜日前接受了《中國企業(yè)家》雜志的采訪，他們分享了公司將血友病列為首個研發(fā)管線的原因，BBM-H901注射液的競爭優(yōu)勢等。啟明創(chuàng)投微信公眾號經(jīng)授權轉載。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席科學官肖嘯與聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜
年過60歲，創(chuàng)立的兩家公司相繼被跨國巨頭輝瑞、拜耳以累計數(shù)十億美元的價格收購，人生的下一步何去何從？
肖嘯的決定是重啟第三次創(chuàng)業(yè)。那是2016年，他自己拿出幾百萬元在上海租了實驗室，招了幾個“學生兵”。他還陸續(xù)辭去了國際藥企顧問、UNC（北卡羅來納大學）終身講席教授的職務，放棄了在美國三十多年的積累，全力投入到中國基因治療創(chuàng)新藥領域。
這個不同于其他教授的經(jīng)歷打動了鄭靜，在此之前，她有過兩次、加起來十年的創(chuàng)業(yè)歷程，見慣的是一些拿著幾張PPT就去找投資人要錢的創(chuàng)業(yè)者，以及那些創(chuàng)業(yè)之余還身兼數(shù)職的“海歸”?！坝^察”肖嘯一年后，她更覺得“這個人能處”，就正式加入，成為公司的聯(lián)合創(chuàng)始人。
都是醫(yī)藥領域的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，他們知道創(chuàng)新藥企“九死一生”的命途，尤其是罕見病用藥研究投入之大，風險之高更讓人“望而卻步”，說是“九十九死一生”都不夸張，但他們決心要做“讓中國老百姓買得到，用得起，治得好的藥”；以至于帶有一些理想主義的執(zhí)拗，他們把公司命名為信念醫(yī)藥。
信念醫(yī)藥首個攻克的目標是血友病。因為最早發(fā)現(xiàn)于維多利亞女王的后代中，血友病又被稱為“皇室病”，但詩意的比喻改變不了病痛殘酷的本質：由于體內缺少凝血因子，患者任何一個不小心的磕碰都可能導致血流不止，甚至還會出現(xiàn)“自發(fā)性”出血，嚴重時危及生命，成為經(jīng)不起任何碰撞的“玻璃人”。
根據(jù)測算，這樣的患者在中國約有14萬，全球約50萬，常規(guī)通過注射凝血因子進行治療，每年的治療費用高達幾萬到幾十萬美元，持續(xù)終生；相比之下，基因治療可以實現(xiàn)“一針治愈”，但費用動輒數(shù)百萬美元——信念醫(yī)藥希望盡量降低這種創(chuàng)新療法的用藥成本。
在正式成立（2018年5月）后的第三年，信念醫(yī)藥越來越接近這個目標：2021年8月，公司自主研發(fā)的BBM-H901注射液成為國內第一個獲批進入注冊臨床試驗的血友病AAV基因治療藥物，12月完成中國首例B型血友病AAV基因治療注冊臨床靜脈給藥，目前已經(jīng)完成首批病人注射，進入到藥物開發(fā)的臨床二期，預計在2024年下半年到2025年上半年上市銷售。
而今，這顆由信念播下的種子已經(jīng)破土而出。未來，又能否沖破風雨、長成參天大樹呢？
01/
先發(fā)優(yōu)勢
或許要先解釋一下什么是基因治療？
簡單地說，基因治療就是將具有正?；蚧蛑委熥饔玫腄NA片段導入人體細胞，通過矯正患者原本的基因缺陷而實現(xiàn)治療的目標，對于致病基因清晰而蛋白質水平難以成藥的靶點具有獨特優(yōu)勢——此前的生物醫(yī)藥技術在這方面則收效甚微。因此，財通證券在研究報告中指出，“如果把小分子藥物、抗體藥物稱為生物醫(yī)藥的前兩次革命，基因治療將引領生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命?！?/strong>
2017年，首個基因治療藥物獲得美國FDA批準，藥物面向一種很罕見的遺傳眼科病——Leber先天性黑蒙癥，研發(fā)藥企Spark也因此被羅氏制藥以43億美元收購；此后，推出脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因治療藥物Zolgensma的AvesXis被諾華制藥相中，賣出了87億美元的高價——根據(jù)不完全統(tǒng)計，目前上市的基因治療藥物已有二三十種，但絕大部分都在歐美市場。
“基因治療技術已經(jīng)開發(fā)了三四十年，此前在臨床實驗上走了很多彎路，做了幾千個實驗，其中失敗的也有很多?！毙[表示，如今隨著基因治療生產(chǎn)和臨床應用先進性和安全性不斷提升，商業(yè)化的時代已經(jīng)到來。
過去的35年，肖嘯一直在美國從事AAV基因治療的研發(fā)轉化，他在博士畢業(yè)后加入初創(chuàng)公司，六七年后回到學校任教，同時從事科研成果轉化工作，帶領團隊成功研發(fā)數(shù)十種AAV基因治療藥物及相關技術，并一路見證了基因治療在美國的發(fā)展——這些經(jīng)歷讓他能夠跳出單純的科學家視角去思考技術創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)應用。在一些行業(yè)會議上，他更喜歡和患者及其家屬在一起，去觀察小患者腿部的肌肉功能，問他們病情的發(fā)展狀況和臨床指征等，這些調研中的發(fā)現(xiàn)經(jīng)常成為指導研發(fā)部門技術改進的要點。
作為一家生物技術公司的董事長而非實驗室中的科學家，肖嘯更需要考慮的是，如何在商業(yè)化和臨床應用的目標下，去推動研發(fā)創(chuàng)新；研究管線的選擇也是如此。
“這也是純粹的實驗室研究和藥品研發(fā)不同的地方，前者可以去嘗試任何奇思妙想，但公司研發(fā)要控制風險，要在有限的資源條件下圍繞一些管線集中推進。”肖嘯說。信念醫(yī)藥將血友病列為首個研發(fā)管線，就是經(jīng)過多方面市場調研做出的決定。首先血友病屬于單基因病，“靶點”明確；另外中國差不多十幾萬患者，很少進行預防用藥，基本上是出血后的應急用藥，而目前血友病的相關用藥已經(jīng)進入了醫(yī)保目錄。“在當前中國的大環(huán)境下，血友病A和B是商業(yè)化可能性較大的兩種罕見病。”
當然，也就無可避免地要應對“硬幣”的另一面：這個領域的競爭尤其激烈。就在6月份，國家藥品監(jiān)督管理局剛剛受理了又一種B型血友病基因藥物臨床試驗，而國內目前已有十來家研發(fā)血友病藥物的基因治療公司。
“競爭總會有，但信念醫(yī)藥在很多方面都保持了先發(fā)優(yōu)勢?！毙[說。據(jù)公司介紹，作為國內首個獲批進入注冊臨床試驗的血友病AAV基因治療藥物，BBM-H901注射液技術創(chuàng)新性、安全性以及有效性甚至比國外產(chǎn)品還要好，臨床試驗開展的比國內同行要更早，臨床數(shù)據(jù)已發(fā)表在國際雜志《柳葉刀·血液學》上，同時按照國際質量標準建設的生產(chǎn)基地即將在第三季度投入使用——這也是其他通過外包生產(chǎn)的公司短時間內難以比擬的優(yōu)勢。
同時，這些圍繞血友病藥品研發(fā)生產(chǎn)所進行的探索成果，可以進一步復用在更多藥品管線的拓展中。目前信念醫(yī)藥在神經(jīng)退行性疾病、關節(jié)炎、癌癥、代謝疾病、眼科疾病、骨骼肌病、遺傳性肌肉疾病、溶酶體貯積癥等多個治療領域都進行了研究布局，多個項目進入CDE新藥臨床試驗申請（IND）和臨床驗證階段。
“先用5~6年的時間把具有競爭力的產(chǎn)品創(chuàng)新在中國落地，上臨床拿批件，然后再通過國產(chǎn)化降低成本。”鄭靜表示這也是信念醫(yī)藥早就確立好的“兩步走”計劃。
信念醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官鄭靜
只不過，原本步步推進的構想，被突如其來的疫情一下子打亂了。
02/
“被逼”長大
信念醫(yī)藥不得不做出調整。
過去的幾年，由于基因治療的全面創(chuàng)新性，國內市場缺乏成熟的供應鏈體系，所以很多國內創(chuàng)新藥企都選擇與全球大型供應商合作，相應的，也要承擔在各個方面都受制于人的代價。這一方面導致了企業(yè)研發(fā)成本的居高難下：同樣的東西國外只要10萬美元，國內進口就要20萬甚至30萬美元；更重要的是貨期難以保證，在美國下單，訂貨一周內就到了，但在中國，周期則會被拉長到幾個月甚至半年。
實際上一開始，信念醫(yī)藥就確立了國產(chǎn)化的目標，但相對于眼下更緊迫的管線研發(fā)來說，國產(chǎn)化只能退居其次。不過，疫情的盤旋不去讓形勢陡然嚴峻起來，“如果一下子斷供，對中國醫(yī)藥企業(yè)來說就是硬著陸?！编嶌o說當時公司就意識到“不能等，也不能靠”。
只能行動。疫情暴發(fā)后的這三年，在新藥研發(fā)推進之外，信念醫(yī)藥最大的創(chuàng)新就是“國產(chǎn)化轉換”，這涉及到整個藥物研發(fā)生產(chǎn)中280多個關鍵工藝環(huán)節(jié)的設備、試劑、耗材。如今，其中3/4已經(jīng)完成國產(chǎn)化替代，其余的1/4由于藥物進入臨床試驗無法中途更改，但國產(chǎn)替代方案已經(jīng)就緒——以應對可能發(fā)生的極端情況。這些調整一方面緩解了公司的全球供應鏈危機，同時更打破了國際供應商的長期價格壟斷，推動了國內供應鏈上下游的能力共建，降低未來病人的用藥成本。
“之前想的是管線研發(fā)和國產(chǎn)化分步走，現(xiàn)在‘兩條腿’同時走，本來計劃8~10年實現(xiàn)的戰(zhàn)略目標，在這4年內同步實現(xiàn)了?！编嶌o自己都覺得難以置信，“回頭來看，疫情對公司影響或許有好有壞，但我們盡可能地把危機中‘機’的效應放大?！?/span>
過去，“信念人”常自嘲“創(chuàng)業(yè)四年，抗疫三載”，但當創(chuàng)業(yè)的磕磕絆絆和疫情的反反復復交疊在一起，像密集的雨點一樣擊打下來的時候，他們才發(fā)現(xiàn)組織的韌性超出所有人的想象。而在這個過程中，肖嘯擔心過，卻從未感到焦慮，歸根到底，還是他經(jīng)常掛在嘴邊的那句話，“只要技術和臨床數(shù)據(jù)過硬，就肯定能做起來”。
在鄭靜看來，肖嘯有著那種“winner”（贏者）的心態(tài)，這在一定程度上決定了他的格局和視野，也決定了公司的未來發(fā)展。在創(chuàng)辦信念醫(yī)藥之前，肖嘯賣出過很多專利，創(chuàng)立并轉讓過公司，歷經(jīng)太多的事情，這些經(jīng)歷使他能聚焦到最主要的問題上，而對其他的都淡然處之?；仡欉^去的幾年，肖嘯坦言除了早期融資的時候有點緊張，“睡得不太好”之外，沒有感覺到特別難的事情，更多的情況，都是在壓力下解決問題，“被逼”去做轉型。
就這樣，信念醫(yī)藥“被逼”國產(chǎn)化，“被逼”建設生產(chǎn)線，“被逼”從一家生物技術公司成長為一家生物制藥公司，“我們從源頭發(fā)現(xiàn)開始，做到動物實驗、臨床驗證性實驗和注冊，再做到一期臨床、二期臨床和三期臨床，然后商業(yè)化生產(chǎn)上市，現(xiàn)在整個過程快走通了，發(fā)現(xiàn)自主平臺和自建團隊確實很重要?！本拖裥[說的，這些“投入”為信念醫(yī)藥筑起了愈加牢固的競爭壁壘。
03/
創(chuàng)新，也克制
伴隨著生物技術向生物制藥的公司轉型，信念醫(yī)藥的業(yè)務版圖從研發(fā)到注冊，再到商業(yè)化生產(chǎn)，組織的體量也迅速膨脹。四年間，團隊從幾個人擴容到300多人，到今年年底甚至會超過500人。
但本質上，這還是一家初創(chuàng)企業(yè)。
這一點鄭靜深有感觸，在她看來，一家生物技術公司每個發(fā)展階段都是從0到1的搭建，從最早的研發(fā)體系，到之后的藥物生產(chǎn)，再到后面的臨床實驗以及商業(yè)化——每個階段都需要從零開始的創(chuàng)新和突破。
這也就意味著，生物技術公司要始終保持組織活性，“要快速決策，要對大環(huán)境和不確定性作出快速應答以及靈活創(chuàng)新”，鄭靜說，這也是創(chuàng)新藥企在大型跨國企業(yè)的規(guī)模和資本優(yōu)勢碾壓下生存下來的唯一機會。
人才缺口是一個很大的關卡。一方面，那些有著深厚的專業(yè)背景和成熟的操作經(jīng)驗的人，一般都來自于大型藥企，他們帶著體系化的經(jīng)驗，同時也有著體系化的弊病，用鄭靜的話來說，他們“見”過體系，但沒有“建”過體系，其中的大多數(shù)人，更像是一架大型機器上的螺絲釘，精細而嚴密，但卻只能按部就班，難以駕馭開拓者的角色。
這也是鄭靜在未來很長一段時間內的關注重點，“識別招攬到可以從0到1自建體系的人才，同時還要保證人才的多樣性”，在她看來，“公司不能都是思維趨同的人，這樣就缺少不同的意見碰撞，公司很容易走入系統(tǒng)性誤差，發(fā)生結構性塌陷?！?/strong>
某種程度上，就像信念醫(yī)藥的兩位聯(lián)合創(chuàng)始人，他們之間的反差就著實不小。肖嘯熱衷科研，他感到快樂的事情莫過于在實驗室里研究老鼠和猴子，鄭靜對這些則興趣索然，讓她“嗨”的是每天琢磨人的事情，比如“這個人優(yōu)勢是什么、劣勢是什么、野心是什么”“誰和誰合作為什么出問題”，用她自己的話來說就是——肖教授做的事情她不擅長，她想管的事情肖教授不喜歡；由此兩人各管一攤：作為公司的董事長和首席科學家的肖嘯負責研發(fā)；而擔任CEO的鄭靜則更多負責管理和運營，“完全把自己的后背交給對方”。
兩人的性格反差也很大，肖嘯比鄭靜年長十幾歲，性格溫和，嚴謹認真，是個非常好說話的人。而鄭靜屬于風險偏好型，雷厲風行，在一些事情上“決不妥協(xié)”——可以想見兩個人之間可能的分歧。比如2019年底疫情剛剛來襲的時候，信念醫(yī)藥要換辦公場所，肖嘯覺得租一個2000平方米的車間就夠用了，但鄭靜則更傾向于一步到位，把將近5000平方米的整棟辦公樓都租下來——結果聽了她的意見。“好的合作不是沒有爭吵，而是爭吵之后會建立共識”，鄭靜說，而且，每一次不管最終敲定誰的意見，只要他們“吵”出共識，肖嘯和她都會放下自己之前不同的想法，共同推進，讓共識最終成為正確的決策。
“最關鍵的還是底層價值觀要一致，否則即使喝一杯水的小事上都會產(chǎn)生不可調和的沖突?！编嶌o說，這也是她和肖嘯聯(lián)合創(chuàng)業(yè)多年最大的感觸。而他們之間的價值觀共識，在她選擇加盟信念醫(yī)藥的時候就已經(jīng)很確定了，當時肖嘯讓她印象最深的就是“很善良——善良的人做事有底線”。在很多場合，肖嘯不會一味宣揚基因治療技術的先進性，還會強調技術的風險性，以及可能存在的無法落地的問題——這種態(tài)度讓鄭靜覺得“更靠譜”。
而在醫(yī)藥領域，“靠譜”的重要性或許遠高于創(chuàng)新。事實上，基因治療并不是一個新鮮的事物，最早的臨床試驗在1990年就曾出現(xiàn)過，《基因傳》中就梳理了基因治療曾經(jīng)的興起和沒落，也談到圍繞這一領域的爭議——很多來自于初期試驗質量的低劣，急功近利的推進所引發(fā)的安全事故——那些并不算遙遠的“前車之鑒”時刻提醒著一件事：在醫(yī)藥創(chuàng)新這件事上，克制和謹慎的必要性，這也能讓這一關乎人生命的商業(yè)之路走得更遠。
就像肖嘯所說的那樣，“醫(yī)藥跟其他行業(yè)不一樣，從藥的生產(chǎn)、研發(fā)、動物實驗、臨床試驗，甚至臨床的數(shù)量和成功率都需要嚴謹?shù)陌盐?，每一步都必不可少?strong>不能投機取巧。做藥，沒有捷徑可走。”
來源 | 中國企業(yè)家雜志
作者 | 梁宵
編輯 | 米娜
