美國東部時間2021年6月4日，原啟生物科技（上海）有限責(zé)任公司（下稱“原啟生物”）聯(lián)合浙江大學(xué)附屬麗水市中心醫(yī)院和上海長征醫(yī)院在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上首次公布其評估靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的最新臨床研究數(shù)據(jù)（Abstract ID: 4095）。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。
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細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域的重大突破
截至2021年3月10日，本研究共納入11例接受細(xì)胞輸注的復(fù)發(fā)受試者，均為化療、TACE以及靶向藥物治療無效的晚期肝癌患者。按照巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，除1例為B期（中期），其余10例全部為C期（晚期）。所有受試者都有多處的轉(zhuǎn)移病灶，其中6例（54%）受試者有肺部等遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。除2例受試者未接受評估退組外，在 9例可評價的患者中，4例獲得部分緩解（PR）, 3例獲得疾病穩(wěn)定（SD），2例獲得疾病進(jìn)展（PD）。治療的客觀緩解率達(dá)44.44%，疾病控制率達(dá)77.78%。
其中，受試者007的PR緩解時間超過6個月，腫瘤體積減少超過80%。截止日前該患者的緩解周期已超過8個月，仍在持續(xù)隨訪中。另一名療效顯著的受試者012是一位彌漫型、巨塊型晚期的肝癌患者，曾接受過12次以上的TACE治療，在放療及靶向治療無效后加入本研究。
回輸28天后MRI結(jié)果顯示最大腫瘤直徑從133mm減少至9mm，縮小超過93%。目前，該受試者在回輸3個月后評估，MRI掃描結(jié)果顯示此腫瘤幾乎消失。相應(yīng)地，回輸28天后其AFP（甲胎蛋白，診斷原發(fā)性肝癌特異性的腫瘤標(biāo)志物）水平從>80000降至1148.9ng/ml，回輸3個月后降至746.7ng/ml（其正常值是在0-40ng/ml以內(nèi)），展示了Ori-CAR-001在晚期肝癌治療的顯著有效性。
Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC，歐洲肝病協(xié)會制定的肝癌臨床分期系統(tǒng)，幫助評估病人的患病情況提供準(zhǔn)確治療方案和預(yù)測患者預(yù)后，主要分為0、A、A1、A2、A3、A4、B、C、D期
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安全性良好
在已回輸?shù)?1例患者中，Ori-CAR-001顯示出了良好的安全性和耐受性。9例患者觀察到了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中7例發(fā)生1-2級CRS，2例經(jīng)靜脈回輸出現(xiàn)4級CRS，給予類固醇激素和托珠單抗治療后恢復(fù)正常。沒有觀察到神經(jīng)毒性。
對于Ori-CAR-001治療晚期難治/復(fù)發(fā)型肝癌在探索性臨床研究中獲得的結(jié)果，該臨床項目的PI之一的國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家, 浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點實驗室主任紀(jì)建松教授表示：“復(fù)發(fā)/難治肝細(xì)胞癌目前沒有有效治療手段，細(xì)胞治療實體瘤由于受到腫瘤微環(huán)境等因素影響難以突破。而原啟生物的Ori-CAR-001細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌客觀緩解率達(dá)到了44%，疾病控制率達(dá)到了77%，是目前已上市藥物無法企及的兼具安全可控和良好抗腫瘤活性的效果。基于前期良好的療效和安全性數(shù)據(jù)，Ori-CAR-001細(xì)胞藥物有望成為晚期肝細(xì)胞癌患者新的治療選擇，這讓我們對其未來的研究前景充滿信心，也對中國的創(chuàng)新藥感到自豪。”
原啟生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官何曉文博士表示：“腫瘤免疫細(xì)胞治療在血液腫瘤上已經(jīng)有非常好的治療效果，未來在實體瘤治療這個更大的臨床需求上，原啟生物將不斷探索，希望能為眾多的晚期病人和臨床醫(yī)生帶來更有效的細(xì)胞免疫治療方案”。
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關(guān)于Ori-CAR-001
Ori-CAR-001細(xì)胞是靶向GPC3的高干性嵌合抗原受體T細(xì)胞，擬用于治療難治性/復(fù)發(fā)性的肝細(xì)胞癌（HCC）。Ori-CAR-001采用的 GPC3 CAR結(jié)構(gòu)是由抗GPC3的scFv形式人源化抗體、CD8 絞鏈區(qū)、跨膜區(qū)、4-1BB 共刺激域、CD3z胞內(nèi)激活域、以及通過T2A同時表達(dá)的Ori2新元件構(gòu)成，經(jīng)慢病毒感染T細(xì)胞后在適于記憶性T細(xì)胞的培養(yǎng)工藝下擴增制成。與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞比較，Ori-CAR-001有明顯更高的記憶干細(xì)胞比例，抵抗免疫負(fù)環(huán)境，可顯著提高CAR-T細(xì)胞的擴增和維持，從而提高其抗腫瘤功效。
值得注意的是，本次會議除了在研究中初步證實CAR-T治療HCC的安全性和有效性，原啟生物與研究者們同時進(jìn)行了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究，對給藥方式、給藥劑量、PK/PD（藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)）、生物標(biāo)志物進(jìn)行探索，推進(jìn)了細(xì)胞治療實體腫瘤應(yīng)用和發(fā)展。
目前，原啟生物將在已有的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索相關(guān)臨床研究，國家藥品監(jiān)督管理局（NPMA）的新藥注冊臨床試驗（IND）申請正在同步準(zhǔn)備中。
