01/
生成式AI技術(shù)將變革生物醫(yī)藥行業(yè)

醫(yī)藥魔方Pro：3月15日，英矽智能宣布，公司自主研發(fā)的人工智能全新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics新增了ChatPandaGPT功能（AI問答功能）。ChatGPT開始大火是在2月上旬，英矽智能是如何在短短的一個(gè)多月內(nèi)，搭建起這一功能的？

任峰：從自身能力的角度，英矽智能是全球率先將生成式AI應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域并發(fā)表相關(guān)論文的公司之一，我們也一直在持續(xù)關(guān)注生成式AI相關(guān)的先進(jìn)技術(shù)。OpenAI使用的底層算法邏輯跟我們非常類似。ChatGPT雖然是今年2月大火起來的，但去年11月末就已經(jīng)上線了，我們很早就體驗(yàn)過這一工具，英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)合首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov還在去年12月發(fā)表了一篇ChatGPT為一作的論文。

圖片 | Oncoscience

因?yàn)闃O佳的體驗(yàn)，當(dāng)時(shí)我們萌發(fā)了做ChatPandaGPT的想法，明白相似的生成式AI技術(shù)，幫助我們有機(jī)會(huì)更快地將其接入PandaOmics平臺(tái)中。

從外在機(jī)遇的角度，今年3月初，ChatGPT正式開放了其端口，可以方便地將該模型應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，英矽智能將其應(yīng)用接入了我們的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics。去年下半年，PandaOmics平臺(tái)增加了知識(shí)圖譜的功能，可以從期刊文獻(xiàn)中提取相關(guān)信息，將基因、疾病、化合物和生物過程聯(lián)系起來，并將關(guān)系網(wǎng)絡(luò)可視化形成知識(shí)圖譜?，F(xiàn)在，通過將知識(shí)圖譜與ChatGPT相結(jié)合，我們得到了具有AI問答功能的ChatPandaGPT。

醫(yī)藥魔方Pro：最新上線的GPT-4又引發(fā)了熱烈討論。您認(rèn)為ChatGPT或者生成式AI技術(shù)會(huì)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生怎樣的影響？

任峰：像GPT-4這樣的多模態(tài)Transformer并非新事物。它們最初是由DeepMind開創(chuàng)的，第一批論文大約在9個(gè)月前發(fā)表。OpenAI所做的是使GPT模型實(shí)際可用，還能進(jìn)行自然語言對(duì)話，這是真正的突破。GPT-4是一個(gè)比GPT-3.5更大的模型，而且是多模態(tài)的，將GPT-4引入ChatGPT將是生成式人工智能的應(yīng)用場(chǎng)景探索的一大步。

如果說將生成式人工智能應(yīng)用于藥物研發(fā)領(lǐng)域這也并不新鮮。英矽智能的所有AI平臺(tái)都建立在生成式AI的基礎(chǔ)上，我們有依托生成式AI平臺(tái)推進(jìn)至臨床階段的藥物，包括一款全新靶點(diǎn)的全新化合物，用于治療特發(fā)性肺纖維化；一款靶向主蛋白酶的口服新冠小分子等。并且我們也將Transformer整合到了商業(yè)化的藥物研發(fā)平臺(tái)中。

但目前想要將GPT-4用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，依然還存在準(zhǔn)確性的問題，正如Alex Zhavoronkov曾在一些場(chǎng)合上表達(dá)過的：在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，我們需要的不是略懂皮毛的百科全書，而是真正可信的藥物研發(fā)合作伙伴。下一步，我們可能會(huì)看到一波基于GPT-4的應(yīng)用興起，但真正要做到為生物醫(yī)藥領(lǐng)域提供幫助，還需要二次訓(xùn)練和調(diào)整。

醫(yī)藥魔方Pro：除了新功能的更新，3月23日,英矽智能宣布就PandaOmics平臺(tái)與諾和諾德達(dá)成了最新合作。能否介紹一下這項(xiàng)合作的細(xì)節(jié)？

任峰：這項(xiàng)合作分為兩部分：一方面是針對(duì)肝纖維化疾病的開發(fā)，諾和諾德對(duì)纖維化很感興趣，尤其是肝病方面，所以可以利用我們的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics及內(nèi)部數(shù)據(jù)，尋找與肝纖維化相關(guān)的新靶點(diǎn)；另一方面我們將PandaOmics軟件授權(quán)給了諾和諾德，這樣的話，他們可以用PandaOmics去做其他靶點(diǎn)及疾病的探索。如果在第一部分的合作中找到了一些經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的、新穎性的肝纖維化靶點(diǎn)，我們會(huì)有第二個(gè)階段的合作，如小分子藥物發(fā)現(xiàn)及臨床開發(fā)等。

02/
三大核心技術(shù)平臺(tái)全部“上新”

醫(yī)藥魔方Pro：除PandaOmics外，英矽智能的另外兩大平臺(tái)Chemistry42（分子設(shè)計(jì)和生成平臺(tái)）以及inClinico（臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)平臺(tái)）近兩年分別有了哪些重要迭代？

任峰：2022年下半年，我們對(duì)PandaOmics，Chemistry42和inClinico三款軟件都進(jìn)行了重要的迭代：

首先，PandaOmics推出了3.0版本，其中最重要的功能是增加了知識(shí)圖譜，將靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、信號(hào)通路等相關(guān)信息用知識(shí)圖譜的形式連接起來清晰呈現(xiàn)，這樣更有利于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。今年3月又引入了ChatPandaGPT功能，它支持研究人員在瀏覽和分析大型數(shù)據(jù)集的同時(shí)，高效開展基于自然語言的問答，促進(jìn)更便捷發(fā)現(xiàn)潛在靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。

其次，Chemistry42推出了2.0版本，這個(gè)版本也新增了很多功能，從終端用戶的角度來看，我認(rèn)為下面幾個(gè)新增功能是藥物化學(xué)家最關(guān)注的：1）Golden Cubes功能，可以預(yù)測(cè)激酶選擇性，大大降低了化合物設(shè)計(jì)和合成的試錯(cuò)成本；2）自由能微擾（FEP）功能，在準(zhǔn)確度和效率之間找到了平衡，能夠快速評(píng)估生成的分子并優(yōu)化其性能。另外，我們也對(duì)Chemistry42原有的逆合成分析的功能進(jìn)行了優(yōu)化升級(jí)，可以幫助用戶更準(zhǔn)確地選擇和設(shè)計(jì)合成路線。

最后，inClinico是2022年下半年正式成為商業(yè)化平臺(tái)的，上線前我們進(jìn)行了多次調(diào)試和驗(yàn)證，其功能主要是預(yù)測(cè)臨床II期-III期的成功率，并設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，讓試驗(yàn)成功的概率更大，目前是1.0版本。

醫(yī)藥魔方Pro：在壁壘森嚴(yán)的醫(yī)藥行業(yè)，臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)平臺(tái)inClinico的大數(shù)據(jù)從何而來？

任峰：我們訓(xùn)練的都是公開的臨床數(shù)據(jù)。雖然臨床數(shù)據(jù)有限，但一些II期數(shù)據(jù)是公開的，特別是像GSK等公司倡導(dǎo)公開化、統(tǒng)一化臨床數(shù)據(jù)，我們已經(jīng)收集到了足夠訓(xùn)練臨床模型的數(shù)據(jù)。此外，inClinico平臺(tái)還包括了臨床前的數(shù)據(jù)，如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics中的組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)成功率也很重要。inClinico能預(yù)測(cè)臨床II期-III期的轉(zhuǎn)化率，預(yù)測(cè)成功和預(yù)測(cè)失敗的準(zhǔn)確率均能達(dá)到80％以上。

醫(yī)藥魔方Pro：inClinico是怎么預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率的？

任峰：在inClinico中我們進(jìn)行四種類型的驗(yàn)證：1）回顧性的驗(yàn)證，使用整個(gè)歷史數(shù)據(jù)集中的90%進(jìn)行訓(xùn)練，并將另10%用于測(cè)試；2）準(zhǔn)前瞻性驗(yàn)證，使用2018年-2020年的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，使用在2020年以后數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)試；3）前瞻性驗(yàn)證，我們對(duì)某些臨床試驗(yàn)展開預(yù)測(cè)，并將結(jié)論發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站上，然后等待該臨床試驗(yàn)得到一個(gè)結(jié)果；4）與制藥公司的合作伙伴進(jìn)行前瞻性研究，這是最困難的一種，你必須和合作伙伴一起等待數(shù)年。而且很多事情都可能出錯(cuò)。在2019年，我們與一家跨國制藥公司進(jìn)行了驗(yàn)證合作。他們?cè)谀瓿踔贫?0項(xiàng)試驗(yàn)，在2020年12月，其中8項(xiàng)試驗(yàn)被準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

inClinico預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率

醫(yī)藥魔方Pro：除了靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)，英矽智能是否有考慮開發(fā)用于其他場(chǎng)景的AI賦能平臺(tái)，來解決藥物研發(fā)的其他難題？

任峰：其實(shí)英矽智能每個(gè)平臺(tái)都不是單獨(dú)的算法，而是整合了各種算法，僅分子生成平臺(tái)就有40多種生成算法和超過500個(gè)用于評(píng)分的預(yù)測(cè)模型，包括Golden Cubes激酶選擇性預(yù)測(cè)和FEP算法等等。

從AI算法方面來講，我們目前主要集中力量在三個(gè)方面：AI算法迭代、平臺(tái)功能完善和數(shù)據(jù)收集。未來也在考慮擴(kuò)展到大分子藥物、核酸藥物和ADC等方面的分子設(shè)計(jì)。此外，我們還在江蘇蘇州建立了智能機(jī)器人實(shí)驗(yàn)室來收集所需數(shù)據(jù)，以幫助優(yōu)化現(xiàn)有算法并發(fā)掘新算法。

03/
多款A(yù)I藥物進(jìn)入臨床
多個(gè)項(xiàng)目已提交IND

醫(yī)藥魔方Pro：2月28日，英矽智能在北京召開了首款A(yù)I藥物的II期臨床試驗(yàn)中國研究者會(huì)議。INS018_055是英矽智能首個(gè)推到II期臨床試驗(yàn)的藥物，也是全球首個(gè)到達(dá)II期臨床試驗(yàn)的、由AI賦能靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和分子設(shè)計(jì)的在研藥物。能否介紹一下INS018_055的研發(fā)歷程，并分析一下INS018_055的I期數(shù)據(jù)？

任峰：首先介紹一下研發(fā)背景，INS018_055的研發(fā)始于2020年，當(dāng)時(shí)研發(fā)團(tuán)隊(duì)想通過AI找到全新的靶點(diǎn)和化合物，并將其用于臨床治療。選擇特發(fā)性肺纖維化作為適應(yīng)癥的原因，一方面因?yàn)樵摷膊≈滤佬詮?qiáng)，臨床需求未被滿足；另一方面，該疾病與衰老有關(guān)，或許未來可以將藥物的適應(yīng)癥擴(kuò)展到衰老相關(guān)的疾病。

其次是靶點(diǎn)和化合物的選擇，研發(fā)團(tuán)隊(duì)使用PandaOmics，比較了特發(fā)性肺纖維化患者和健康人群的組學(xué)數(shù)據(jù)，分析其信號(hào)通路，找到了致病基因和伴隨基因，最終確定了一個(gè)first-in-class靶基因。

然后使用Chemistry42生成了一系列小分子化合物，經(jīng)體外活性測(cè)試、體內(nèi)藥效測(cè)試、臨床前的安全性和毒理測(cè)試等實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明，INS018_055可以作為一個(gè)臨床候選化合物進(jìn)行推進(jìn)。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到確定臨床候選化合物，共耗時(shí)18個(gè)月，僅為工業(yè)界平均時(shí)長(zhǎng)（4年）的1/3。

最后是臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，我們花了9個(gè)月在0期臨床試驗(yàn)中觀察INS018_055的DMPK屬性，并于2022年2月正式進(jìn)入了臨床I期。I期臨床試驗(yàn)是在新西蘭和中國進(jìn)行的，其中新西蘭的I期數(shù)據(jù)將支持在美國進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)；中國的I期數(shù)據(jù)將支持在中國進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)。

在I期試驗(yàn)中，INS018_055可滿足每日一次或每日兩次的給藥頻率，半衰期約7-8小時(shí)，非常理想，暴露量也很好。在I期臨床試驗(yàn)中，我們也確認(rèn)了起效劑量和最優(yōu)劑量，正在準(zhǔn)備在美國和中國同步開展II期臨床試驗(yàn)。

醫(yī)藥魔方Pro：今年2月，英矽智能宣布口服抗新冠3CL蛋白酶抑制劑ISM3312進(jìn)入臨床，這也是英矽智能第二款獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AI藥物。從立項(xiàng)到進(jìn)入I期臨床，ISM3312花了多久時(shí)間？與同類藥物相比，ISM3312是否顯示出一些潛在的優(yōu)勢(shì)？

任峰：在疫情暴發(fā)初期，為了對(duì)抗新冠病毒，英矽智能利用2003年SARS暴發(fā)時(shí)累積的關(guān)于冠狀病毒結(jié)構(gòu)和特性的數(shù)據(jù)，訓(xùn)練了人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)，并很快將關(guān)注范圍縮小，確定了3CL蛋白酶靶點(diǎn)，2020年2月公布了生成化學(xué)平臺(tái)Chemistry42設(shè)計(jì)的、靶向3CL蛋白酶的、第一組具有新穎結(jié)構(gòu)的小分子化合物，并提交了專利。

當(dāng)時(shí)，這個(gè)項(xiàng)目沒有繼續(xù)推進(jìn)。一方面，當(dāng)時(shí)英矽智能上海藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)還沒組建起來，相對(duì)強(qiáng)項(xiàng)的人工智能板塊，彼時(shí)藥物研發(fā)能力還處于建設(shè)階段；另一方面，對(duì)于是否有必要推進(jìn)項(xiàng)目，公司內(nèi)部也有不同的意見，所以一直到2021年8月才重新啟動(dòng)。

重新啟動(dòng)時(shí)，此項(xiàng)目是一個(gè)苗頭化合物的狀態(tài)，2022年5月我們提名了臨床前候選化合物（PCC），2023年2月獲得了臨床試驗(yàn)許可（IND）。正常項(xiàng)目從PCC到IND大概是12個(gè)月左右，而我們只花了8個(gè)月。2023年3月24日，這款藥物完成了首批健康志愿者的臨床給藥，標(biāo)志著該項(xiàng)目正式進(jìn)入臨床I期。

其實(shí)目前國內(nèi)外已經(jīng)批準(zhǔn)了許多新冠藥物，也有一些是針對(duì)3CL蛋白酶的藥物。ISM3312的優(yōu)勢(shì)在于：1）廣譜性強(qiáng)，對(duì)各種新冠病毒變異和耐藥毒有良好效果，并且對(duì)其他病毒也有效；2）采用全新的共價(jià)不可逆機(jī)制，可在低劑量下起效，且單藥有效，不用與其他藥物聯(lián)用；3）合成簡(jiǎn)單，成本低廉，可及性高。

因此，我們希望繼續(xù)推進(jìn)這個(gè)項(xiàng)目，為新冠患者和未來可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒患者帶來臨床上的獲益。同時(shí)，我們也在積極尋找合作伙伴，共同推進(jìn)臨床II期和III期的研究。

醫(yī)藥魔方Pro：除上述兩款藥物外，英矽智能的管線中還有哪些值得期待的項(xiàng)目？

任峰：我們還有很多值得期待的項(xiàng)目:

3月中旬，我們已向FDA遞交了一款腫瘤候選藥物的臨床試驗(yàn)申報(bào)，這是一個(gè)靶向合成致死靶點(diǎn)去泛素化酶（USP1）的潛在best-in-class項(xiàng)目。我們的候選化合物具有新穎的結(jié)構(gòu)，可單藥使用，也可與PARP抑制劑聯(lián)合使用。在臨床前體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中，該候選化合物表現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性。

另外與復(fù)星醫(yī)藥合作的QPCTL項(xiàng)目，靶向CD47-SIRPα信號(hào)通路，將完成所有用于臨床申報(bào)的實(shí)驗(yàn)，我們將于近期提交此項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)申報(bào)，這可能將是全球第一個(gè)該靶點(diǎn)的小分子藥物臨床試驗(yàn)。

除了一系列的臨床進(jìn)展，我們還有一些具有潛力自研項(xiàng)目也會(huì)在今年陸續(xù)提名臨床前候選化合物。整體來說管線會(huì)更加豐富，形成處于不同階段的管線組合。

04/
成為開創(chuàng)AI制藥時(shí)代的先鋒

醫(yī)藥魔方Pro：去年DSP-1181臨床開發(fā)被終止又帶來了行業(yè)對(duì)AI制藥的一些質(zhì)疑聲。有人認(rèn)為：“AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的價(jià)值被高估了”、“AI未做出過first-in-class分子”、“做藥經(jīng)驗(yàn)比AI重要”……您怎么看待這些質(zhì)疑？

任峰：人工智能不是萬能的，但沒有人工智能是萬萬不能的。

不能將人工智能當(dāng)成一個(gè)萬能工具，認(rèn)為它可以解決制藥領(lǐng)域所有問題。我們應(yīng)該擺正心態(tài)，充分了解目前人工智能在生物制藥領(lǐng)域的能力和短板，只有充分利用人工智能的長(zhǎng)處，并結(jié)合藥物科學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)，才能提高研發(fā)效率。同時(shí)，人工智能是一個(gè)非常強(qiáng)有力的工具，和有經(jīng)驗(yàn)的藥物科學(xué)家并不沖突，只有結(jié)合了兩者的長(zhǎng)處，才能真正提高效率。

目前雖然沒有由人工智能設(shè)計(jì)的藥物獲批，但人工智能已經(jīng)設(shè)計(jì)出了許多優(yōu)秀的化合物。制藥研發(fā)本身是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，即使有了人工智能的加速，臨床試驗(yàn)等步驟仍需要時(shí)間來證明安全性和有效性。

醫(yī)藥魔方Pro：過去兩三年，英矽智能不論在研發(fā)、融資、還是合作方面，每年都有很多好消息，即便是在2022年的行業(yè)寒冬下，英矽智能也依然取得了令人矚目的成績(jī)。英矽智能是如何做到始終保持自身競(jìng)爭(zhēng)力，并引領(lǐng)行業(yè)的發(fā)展？

任峰：其實(shí)很簡(jiǎn)單，那就是我們專注于最擅長(zhǎng)的事情：一方面，專注于以生成式AI搭建平臺(tái)和持續(xù)優(yōu)化；另一方面，利用AI平臺(tái)的賦能，持續(xù)加速藥物研發(fā)的速度。這樣就能專注于自己的技術(shù)和研發(fā)，并在資本寒冬或其他困難情況下脫穎而出。

另外，我們非常樂意與行業(yè)、公眾分享AI制藥的進(jìn)展，以發(fā)表同行評(píng)議論文、發(fā)布AI制藥白皮書、參加行業(yè)間交流、發(fā)布與進(jìn)展相關(guān)新聞等等形式展開分享與宣傳。畢竟AI制藥是一個(gè)新興領(lǐng)域，剛開始大家都不太了解。我們也希望多做一些基于科學(xué)性的分享和宣傳，讓更多的人去了解和認(rèn)識(shí)它，知道它能做什么，不能做什么，這樣才能促進(jìn)更多的合作。

醫(yī)藥魔方Pro：2021年我們采訪任博時(shí)問過一個(gè)問題，“目前傳統(tǒng)藥企對(duì)AI制藥的接受度如何”，想聽聽在今年，這個(gè)問題的答案是怎樣的？

任峰：兩年前，我認(rèn)為生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)I的接受程度還處于謹(jǐn)慎樂觀的狀態(tài)?，F(xiàn)在，我認(rèn)為人們對(duì)AI的接受度正在不斷提高，越來越多的人認(rèn)可AI是一個(gè)很重要的方向。人們也越來越愿意與AI公司建立更多的合作，關(guān)鍵是要如何找到好的切入點(diǎn)。

2022年，我們和復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成一項(xiàng)首付款為1300萬美元的合作，和賽諾菲達(dá)成了一項(xiàng)首付款為2150萬美元的合作，這些都是我兩年前不敢想象的，大家愿意與英矽智能建立合作，說明人們對(duì)AI的接受度越來越高。我相信，隨著更多成果在AI制藥領(lǐng)域涌現(xiàn)，這些合作會(huì)越來越普遍，人們對(duì)AI的接受度也會(huì)越來越高。

醫(yī)藥魔方Pro：基于公司目前取得的進(jìn)展，展望未來3-5年，英矽智能制定了怎樣的發(fā)展目標(biāo)？

任峰：英矽智能是AI藥物研發(fā)的先行先試者之一，是全球第一家將生成式AI技術(shù)應(yīng)用于藥物研發(fā)領(lǐng)域的公司。過去幾年，我們不僅在AI藥物研發(fā)方面取得了令人振奮的突破，同時(shí)也見證并參與了AI制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

隨著全球AI制藥逐步步入驗(yàn)證期，我們希望領(lǐng)先的自研管線早日完成關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，也希望通過我們的AI平臺(tái)賦能更多內(nèi)部和外部的藥物研發(fā)項(xiàng)目。通過不停歇地與行業(yè)分享大大小小的進(jìn)展，開放AI平臺(tái)和智能實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，推動(dòng)AI制藥在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展和共享，真正獲得大家的認(rèn)可，成為開創(chuàng)AI制藥時(shí)代的先鋒之一。

來源 | 醫(yī)藥魔方Pro